肿瘤不仅缩小了，更重要的是“患者好起来了”

《柳叶刀》（The Lancet）发表一项来自首都医科大学附属北京积水潭医院的腱鞘巨细胞瘤相关研究（MANEUVER）。正值全国肿瘤防治宣传周，本期“柳叶刀·壹生时刻”邀请作者团队牛晓辉教授和徐海荣教授深度解读该研究并针对我国骨与软组织肿瘤防治的现状展开讨论，同时邀请《柳叶刀》执行主编Ben Abbott从期刊角度点评研究并分享专业建议。

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Q：与既往发表的腱鞘巨细胞瘤（TGCT）研究相比，MANEUVER研究的关键突破或贡献是什么？有哪些亮点让《柳叶刀》关注到这项研究?

Ben Abbott：尽管TGCT是一种罕见且通常不危及生命的肿瘤类型，但它常常会出现严重影响生活的症状，包括疼痛、活动能力下降和肿胀，并可能对骨骼和关节造成不可逆损害。可用的系统治疗较少，现有治疗手段往往要么伴随严重的肝毒性，要么仅在全球某些地区可及。MANEUVER 试验之所以引起《柳叶刀》的关注，是因为它是 TGCT 的首个国际性多中心试验，并且匹米替尼似乎不再带来同样的肝毒性风险。

Q：该研究在亚洲、欧洲和北美的40家中心开展，且中国与非中国患者比例大致均衡。在审稿过程中，《柳叶刀》如何评估全球多中心研究跨地区的一致性与数据质量？

Ben Abbott：主要研究终点由盲法独立评审委员会评估，这对像本研究这样的全球多中心试验是一大优势，且所有患者均需进行中央病理诊断。患者报告结果的完成率始终保持较高水平。该试验由在TGCT与Ⅲ期试验方面均具有专业经验的国际同行专家进行同行评审。

作者采访

Q：请谈谈开展MANEUVER研究的初衷。针对TGCT治疗，目前临床上还面临哪些未被满足的需求？围绕这些问题，研究团队在试验设计上做了哪些关键考量？回应了真实临床实践中的哪些困难与争议？

牛晓辉：开展MANEUVER研究的初衷其实很明确，希望回答一个长期存在但一直没被很好解决的临床问题：对于不可切除、症状明显的TGCT患者，我们能否提供一种真正有效、同时又相对安全、耐受性好的系统治疗选择。

TGCT虽然是一种少见肿瘤，但对患者生活的影响并不小。很多患者比较年轻，却长期受到疼痛、僵硬、关节肿胀和活动受限的困扰。部分患者反复手术、反复复发，有些患者虽然理论上可以手术，但手术范围大、功能代价高，甚至会影响关节长期使用。在这种情况下，临床上一直存在很突出的未满足需求。TGCT患者常有疼痛、肿胀、僵硬和活动受限，且对于不可切除患者，可选择的系统治疗方案仍然有限。

围绕这些问题，我们在研究设计上有几个核心考量。第一，研究对象必须真正代表临床最需要系统治疗的人群。所以研究纳入的是经病理确认、症状明确、不可切除的TGCT成人患者，而且要求患者在随机前已有一定程度的疼痛或僵硬评分。这一点很重要，因为这保证了研究不是只看影像上的变化，而是聚焦真正有治疗需求的人群。

第二，终点设计必须贴近真实临床获益。客观缓解率是国际公认的重要终点；但与此同时，我们也非常重视患者能否真正获益。所以，研究不只看实体瘤疗效评价标准（RECIST）下的肿瘤缓解，也看肿瘤体积评分、关节活动度、疼痛、僵硬、身体功能和生活质量。因为对TGCT患者来说，真正重要的不只是影像上的缩瘤，而是能不能少疼一点、活动更自如一点、生活质量更高一点。MANEUVER研究的主要研究终点和关键次要研究终点正是这样设计的。

第三，我们希望研究结果具有更广泛的国际代表性。MANEUVER研究是一项在亚洲、欧洲和北美洲40家专科医院开展的国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，并且中国与非中国患者比例大致均衡。这样做就是希望研究结果不仅能服务中国患者，也能为全球TGCT诊疗提供更普适性的证据。

MANEUVER研究主要回应了临床上两方面的困难与争议。一方面，回应了TGCT系统治疗“证据不足”的问题。过去对于这类患者，系统治疗选择有限，而且很多时候临床决策并不充分。另一方面，则回应了TGCT评估“不能只看缩瘤”的问题。TGCT是一种高度影响功能和生活质量的疾病，所以研究必须同时回答“肿瘤有没有缩小”和“患者有没有变好”这两个问题，MANEUVER正是在这两个层面都给出了比较有力的答案。

归根结底，这项研究就是希望把TGCT的系统治疗，从“有药可试”推进到“有高质量证据可依”。

Q：MANEUVER研究显示，匹米替尼治疗组客观缓解率达到54%，显著优于安慰剂组，同时患者的关节活动度、僵硬、疼痛及身体功能均获得显著改善。这一核心结果背后的临床意义是什么？

徐海荣：这项研究最重要的临床意义可以概括为一句话：匹米替尼不仅让肿瘤“缩小了”，更重要的是让患者“好起来了”，也就是症状减轻了、关节功能改善了、生活质量提升了。具体有三点。

第一，这项研究证明了匹米替尼在TGCT中具有非常明确的抗肿瘤活性。在MANEUVER研究中，25周时RECIST 1.1的客观缓解率达到54%，而安慰剂组只有3%；按肿瘤体积评分，客观缓解率达到62%，同样显著优于安慰剂组。而且，这种获益在中国和非中国患者中比较一致。

第二，这项研究的价值不只是影像学缓解，更在于患者真实获益。TGCT虽然不是恶性肿瘤，但它对患者的影响还是很大，很多患者长期受到关节肿胀、疼痛、僵硬、活动受限的困扰，严重时影响工作、家庭生活，甚至情绪。MANEUVER研究显示，匹米替尼治疗后，患者的关节活动度、僵硬评分、疼痛评分以及身体功能都获得了统计学显著改善，而且这种改善在药物治疗后2~3周就出现。这说明药物带来的不是单纯“影像学改善”，而是真正改善了患者的日常生活能力和生活质量。

第三，这项研究为TGCT的系统治疗提供了更清晰的临床定位。过去TGCT的治疗主要依赖手术，但对于一些弥漫型、范围广、多次复发，或者手术代价很高、可能导致明显功能损失的患者，单纯依赖手术往往不是最优解。MANEUVER研究提示，对于这类症状明显、切除预期功能代价很大的患者，系统治疗可以成为重要的治疗选择。也就是说，TGCT的治疗理念正在从“只看能不能切掉”，逐步转向“如何在控制疾病的同时最大程度保留关节功能、改善患者生活质量”。

所以MANEUVER研究的意义，不只是证明匹米替尼有效，而是帮助我们把TGCT的系统治疗推进到一个更加精准、更关注患者真实获益的新阶段。

Q：MANEUVER研究能够发表在《柳叶刀》上，您认为最突出的亮点是什么？这项研究为中国乃至全球TGCT诊疗提供了哪些独特的证据贡献与未来指导方向？

牛晓辉：我认为，MANEUVER能在《柳叶刀》发表，最突出的亮点是在疗效、患者获益、研究质量和国际代表性几个层面同时达到了较高水准。具体有四点。

第一，这是一项在TGCT领域的高质量国际随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究，对于罕见肿瘤来说，要完成这样一项研究并不容易，在全球40家中心开展，研究设计严谨，执行标准高，这是它非常重要的学术基础。第二，这项研究不仅证明了匹米替尼有效，而且证明了能给患者带来全面而真实的临床获益。第三，这项研究的人群构成具有较好的全球代表性，既往一些关键研究主要纳入欧美患者，而MANEUVER研究中的中国与非中国患者的比例大体平衡，这使得研究结果在不同地区人群中的外推性更强。第四，这项研究在安全性层面也提供了重要信息，匹米替尼表现出可管理的安全性特征，研究中未观察到胆汁淤积性肝毒性、药物性肝损伤，也没有皮肤或毛发色素减退。这对于TGCT这样一种慢性、影响功能且患者多较年轻的疾病来说，非常重要。

这项研究贡献了三方面的独特证据：包括进一步强化了CSF-1/CSF-1R通路作为TGCT关键治疗靶点的循证基础；为不可切除或手术获益有限的TGCT患者提供了新的高等级治疗证据；推动TGCT的治疗评价标准从单纯关注影像学，走向更加重视疼痛、功能和生活质量。

未来，有几个问题值得继续深入：一是系统治疗的最佳持续时间；二是停药、再治疗和“药物假期”策略；三是系统治疗与手术之间如何更好衔接；四是如何在真实世界中进一步明确不同患者的最佳用药时机和治疗路径。这篇文章在“所有现有证据的启示（Implications of all the available evidence）”部分，也明确提出了这些待回答的问题。

Q：这项试验纳入了中国与非中国患者各半，投入巨大、执行复杂。在研究过程中，是否有让您印象深刻的事？团队为保障研究质量付出了怎样的努力，有哪些经验值得国内同行借鉴？

徐海荣：这项研究给我印象最深的，其实不是最后在《柳叶刀》发表的结果，而是整个团队在一个罕见病领域，把一项真正高质量的国际Ⅲ期随机对照研究一步一步做出来的过程。这不是某一个中心、某一个人的成功，而是一群人长期坚持、团结协作的结果。

从研究设计开始，我们就希望这项研究不仅要符合国际规范，还要真正回答临床最关心的问题。所以在入组标准上，我们聚焦于“有症状、不可切除”的TGCT患者；在研究终点设计上，不仅看RECIST的客观缓解率，也非常重视关节活动度、疼痛、僵硬和身体功能评分这些更贴近患者获益的指标。因为对TGCT患者来说，最重要的不是影像学上的变化，而是能不能走路更轻松一点，关节能不能活动得更好一点，疼痛能不能减轻。

在研究执行过程中，最大的挑战主要来自三个方面。

第一，罕见病患者招募难。TGCT患者本身数量不多，而且还要满足病理明确、症状明显、影像可测量、既往治疗符合要求等条件，因此每一个入组病例都来之不易。这背后离不开各中心研究团队的努力，更离不开患者对研究的理解和信任。

第二，国际多中心研究对一致性的要求非常高。无论是病理确认、影像评估、症状量表填写，还是关节活动度测量，都必须标准化。为了保证数据质量，我们在研究过程中非常重视培训、质控，尽量减少不同地区、不同中心在操作层面的偏差。特别是TGCT的疗效评估，并不能只靠单一指标，所以独立影像评估、患者报告结局和功能评价都非常重要。

第三，如何把研究做得既规范，又有临床温度。因为TGCT患者多数比较年轻，很多人正处在工作、家庭责任都很重的阶段。我们在推进研究的过程中一直在思考，怎样既严格遵守研究方案，又尽量降低患者参与研究的负担，帮助他们坚持完成治疗和随访。最终，患者报告结局的完成率很高，这也从一个侧面说明，研究设计和执行是被患者接受的。

罕见病研究一定要坚持以临床问题为导向。不要为了“做研究”而做研究，而是要真正瞄准未被满足的临床需求；高质量国际研究的关键在于全过程标准化，包括入组标准、评估工具、数据采集、质控体系，这些基础工作看起来很“细”，但恰恰决定了研究最终能走多远；同时，我认为，中国团队完全有能力牵头做出具有国际影响力的原创研究。MANEUVER研究的完成说明，中国学者完全有能力来设计研究、贡献高质量证据，真正发出中国声音。

Q：正值全国肿瘤防治宣传周，您如何评价我国骨与软组织肿瘤的疾病负担与诊疗挑战？对于推动我国骨与软组织肿瘤整体诊疗水平的提升，您有哪些思考？未来，您团队在该领域还有哪些正在进行或规划中的研究工作？

牛晓辉：骨与软组织肿瘤总体来说属于相对少见的一大类疾病，但它的特点是病种复杂、专业性强、误诊漏诊风险高、诊疗难度大。其中像TGCT这样的疾病，虽然发病率不高，但因为容易影响关节功能、需要长期管理，对患者个人、家庭和社会都会带来持续负担。TGCT不是高致死性疾病，但如果治疗不充分，可能造成不可逆的关节和骨破坏，并长期影响患者的工作、生活和社会参与。

从我国现状来看，我觉得挑战和展望主要在几个方面。首先，早期诊断和规范治疗仍有提升空间。由于罕见肿瘤临床经验分布不均，一些基层或非专科机构对这类疾病认识不足，容易出现诊断延迟，影响最佳治疗时机。其次，优质诊疗资源还需要进一步整合。罕见肿瘤的诊治往往需要骨肿瘤外科、影像、病理、内科、康复等多学科合作，所以建立更成熟的多学科诊疗（MDT）体系和转诊网络非常关键。同时，高质量循证证据和创新药物可及性仍需要继续提升。这几年中国在骨与软组织肿瘤领域进步很快，但要让更多患者真正受益，还需要更多原创研究、更高质量临床试验和更规范的临床转化路径。

我们团队未来一方面会继续围绕TGCT等骨与软组织肿瘤开展临床研究，关注系统治疗长期疗效、安全性、停药与再启动策略，以及系统治疗与外科治疗之间更合理的衔接方式。这项研究也指出，治疗持续时间、最佳启停时机、剂量策略和治疗序贯等问题，仍然值得继续研究。另一方面，我们也希望进一步推动中国在罕见骨与软组织肿瘤领域的国际合作与原创研究能力建设。通过更多中国牵头、国际协作的研究，把中国患者的数据、中国医生的经验，转化为国际认可的证据。END

团队介绍

本研究由首都医科大学附属北京积水潭医院联合全球共40家医疗中心共同开展，牛晓辉教授为通讯作者，徐海荣教授为第一作者。

Funding
Abbisko Therapeutics.
Declaration of interests
VR received consulting fees and honoraria from EMD Serono. JM-B received grants (paid to his institution) from Abbisko Therapeutics, Biosplice, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cebiotex, Deciphera, Eli Lilly, Immunome, Inhibrx, Karyopharm, Lixte, Pfizer, PharmaMar, Philogen, PTC Therapeutics, Rain Therapeutics, Springworks Therapy, and Synox; consulting fees from Deciphera and PharmaMar; honoraria from Abbisko Therapeutics, Adium, Bayer, Boehringer Ingelheim, Cogent Bioscience, Deciphera, GSK, PharmaMar, and Roche; travel support from PharmaMar; and is the CEO of Sarcoma Research Solutions. AAR received institutional support from 23andMe, Abbisko Therapeutics, AbbVie, Adaptimmune, Amgen, AstraZeneca, Bayer, BioNTech, Blueprint Medicines, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cogent Biosciences, Daiichi Sankyo, Deciphera, Frontier Biopharma, Gilead, GSK, Intensity Therapeutics, Iterion Therapeutics, Karyopharm, Kelun-Biotech, MedImmune, Medison, Merck, Neoleukin Therapeutics, Novartis, Pfizer, Polaris, Roche/Genentech, Rain Therapeutics, and Symphogen; honoraria from Boehringer Ingelheim and Medison; and participated on a data safety monitoring or advisory board for CD40Life and Inhibrx. CS received honoraria from Deciphera, PharmaMar, and Roche; travel support from Bayer, Gilead, and PharmaMar; was a steering committee member for NewBay; and participated in advisory boards for Deciphera and IDRX. SS received grants (paid to her institution) from Abbisko Therapeutics, Daiichi Sankyo, Deciphera, and SynOx Therapeutics; and participated in advisory boards for Daiichi Sankyo, Deciphera, and Merck Serono. GGB received consulting fees from Eli Lilly and PharmaMar; honoraria from Eli Lilly, GSK, Istituto Gentili, MSD, and PharmaMar; travel support from Eli Lilly, Istituto Gentili, and PharmMar; and participated in advisory boards for Deciphera, GSK, and MSD. PR received research funding (paid to his institution) from Bristol-Myers Squibb, Novartis, Pfizer, Roche; consulting fees from Bristol-Myers Squibb, Genesis, Medison Pharma, MSD, Novartis, Pierre Fabre, and Philogen; honoraria from Bristol-Myers Squibb, Genesis, Medison Pharma, MSD, Novartis, and Pierre Fabre; participated in speakers bureaus for Bristol-Myers Squibb, Genesis, MSD, Novartis, and Pierre Fabre; and travel support from Pierre Fabre. GT participated in advisory boards for Deciphera and SynOx. All other authors declare no competing interests.

DOI: 10.1016/S0140-6736(25)02602-9

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