中国科学院院士马大为谈合成生物：没有任何工艺不可替代，成本和环保是决定性因素【2025VBEF】

“我们做了这么多年转化和工艺优化，最大的感受就是在生产制造过程中没有任何转化是不可替代的，最后只有那些便宜易得、环保安全、容易操作的转化方式才能进入市场竞争。”马大为表示。

化学合成历史积淀深厚，合成生物正在成为新起之秀，两者各具优势。

譬如药物可称之为是产品价值最高的一类化学品，在早期药物发现阶段，化学合成因其快速构建化合物库的能力占据主导地位，具备效率优势，然而当进入规模化生产阶段，合成生物的酶催化技术就会展现出更明显的优势，因为这时候成本和环保将成为工艺选择标准的决定性考虑因素。

但是哪怕是在批量制造阶段，合成生物的优势也并不绝对，只在部分领域和产业链环节具备成本和环保优势，因此化学合成和合成生物相互结合、协同创新可能才是当下的“答案”。

据了解，合成生物是指以工业生物技术为核心，利用酶、微生物细胞，结合化学工程技术进行目标产品的加工过程，包括生物基材料、化学品和生物能源等。合成生物学作为平台技术，在生物制造中发挥着至关重要的作用。

根据华安证券数据，全球合成生物学市场仍有望保持较快的增速，2028 年有望接近500亿美元。同时合成生物学下游市场多元，在医疗健康、食品与农业、化学工业、消费品等众多领域均得以广泛应用。

合成生物在部分药物制造领域确实具有明显的优势。

马大为指出，迄今为止化学合成已经非常努力，但通过化学方式合成药物，精神类药物帕罗西丁要3000元/公斤，‌抗病毒药物Sofosbuvir（索非布韦）要3880元/公斤，四环素和红霉素比这两个药物的结构都更复杂，但用合成生物的方式生产出来分别只要250元和400元每公斤，因为合成生物可以把很多反应变成“一锅”，又是串联，这都是化学合成所追求的。

马大为还列举了一系列酶催化成功应用于工业化药物生产的典型案例，其中最受瞩目的是P450氧化酶，“可以说能让做化学合成的专家感到震惊。”

据介绍，P450氧化酶可应用于合成生物一种诱导帕金森病动物模型的关键试剂，该试剂年需求量高达数百公斤，但分子结构复杂，含有三个手性中心，通过化学合成的方式若至少需要十几步反应才能实现，但采用P450氧化酶技术后，合成路线被大幅简化，解决了传统化学合成难以克服的挑战。“但是通过合成生物学获取新手性化合物的方式在速度方面还有待突破。”

“在抗真菌药物艾氟康唑的生产过程中可以借助苯乙稀单氧化酶，原先的化学合成路线很复杂，现在通过酶催化新工艺，直接从原料出发就可以得到很干净的目标产物"。特别值得注意的是，这一工艺中的酶进化了13轮，已经提高了大概1680倍的转化率。”马大为表示。

另据马大为梳理，治疗糖尿病的药物西格列汀目前已经开始通过氨基转移酶来生产；治疗失眠的药物苏沃雷生，其关键氨基结构也是通过氨基转移酶催化完成；偏头痛治疗药物瑞美吉泮同样是氨基转移酶应用的典型案例，最早时候研发团队发现的酶催化转化率竟然是0，基本上没有转化，但通过定向进化后可以实现99%的转化率。

另外利用合成生物学方法还可以解决一些化合物来源问题，例如获取一定量的复杂分子进行衍生化，以及利用组合合成生物合成复杂天然产物库等。在药物发现的源头充分发挥合成生物学的作用也为未来合成生物学在药物大规模制造的应用打下基础。

但是合成生物在制药方面的应用也有一定局限性，并非所有领域都使用。

马大为强调，真正到了药物上市批量制造的阶段，可能最终只有一到两个工艺是决定性的，最后就是看哪个工艺更方便生产、产品更便宜。“不论是生物制造还是化学制造，最后主要就是两个标准——成本和环保。”

青蒿素这一案例就生动展示了成本因素如何最终决定工艺路线的命运。马大为表示，青蒿素可以说是化学合成领域里程碑式的成果，但至今也难以实现商业化，正是因为我国云南农民种植的成本比合成生物方式生产的成本每公斤大约便宜200元，合成生物学开山鼻祖Amyris公司直到2023年破产也没有等来云南农民青蒿种植的减产。

“而且2006~2008年，美国的合成生物行业推出的20多家上市公司，已经全军覆没。其它破产公司包括Metabolix(PHA)、BioAmber(丁二酸)、Kior(生物质液体燃料)等，都是因为成本没有竞争力，人造肉公司目前同样市场接受度较差。”

马大为分析称，其实在制药领域类似四环素和红霉素的合成生物案例并不多，主要因为大部分药品还没有达到可以进行生物制造的程度，比如吗啡、青蒿素、紫杉醇等等。合成生物的方法主要通过模拟自然界，但当前大部分药物是非天然结构，例如从一些激酶抑制剂类靶向药物的结构来看，很多都是苯环连着苯环，很难找到酶催化的方式来生产，因此药物分子的非天然化导致化学合成方法更有优势。

“因此合成生物学能够解决部分药物制造问题，但不是大部分问题。”

由此来看，在不同场景下，化学合成和合成生物各有特色和短板。马大为强调，化学合成与合成生物并非相互排斥的竞争关系，而是互补共赢的合作关系，化学合成和合成生物其实在药物制造方面可以双向奔赴，相互融合。

“小分子药物的发展趋势导致化学合成在小分子药物发现和规模化制备方面占主导地位，发展更高效的反应和合成策略仍然任重道远，这是小分子合成化学和合成生物学未来发展的主要方向，加强化学合成和合成生物方法的融合可以提升合成的效率。”

“而且发展其它类型的酶催化反应可以拓展合成生物学在小分子合成方面的应用空间，酶催化和化学合成的融合是未来发展的重要趋势。”马大为表示。