重度哮喘（severe asthma）是指连续3个月及以上规范使用中-高剂量ICS-LABA治疗方案并且针对共患疾病和环境因素等进行处理后仍未控制，或者在高剂量ICS-LABA治疗方案降级时出现加重的哮喘。重度哮喘占所有哮喘患者的3%-10%，且多数患者在过去一年内会有至少1次急性发作。
（二）评估
评估重度哮喘时，需先明确哮喘诊断。然后评估患者的依从性和吸入技术，确保药物使用正确。还需检查患者是否存在影响哮喘控制的共患疾病和危险因素，如鼻炎、胃食管反流病、吸烟等。最后，在诊断明确、依从性佳且共患疾病及危险因素已干预的情况下，若患者仍未达到良好控制，则考虑为重度哮喘。
判断依据：包括症状控制差（ACT≤19分或ACQ>1.5分）、频繁急性发作（前一年有2次或以上需全身糖皮质激素治疗的急性发作）、重度及危重度急性发作（前一年至少1次急诊就医或住院，尤其是进入ICU或需要机械通气）、持续性气流受限（FEV₁占预计值%<80%，FEV₁/FVC<70%）以及高剂量ICS或OCS可以维持控制但减量后病情加重。
此外，区分患者是否存在2型炎症：目前发现以Th2、2型固有淋巴细胞及其细胞因子IL-4、IL-5、IL-13等介导的2型炎症反应与哮喘发病密切相关。依据2型炎症在哮喘发病中的作用，可以分为2型和非2型哮喘。与2型哮喘对应的临床表型包括早发过敏性哮喘、晚发持续嗜酸性粒细胞性哮喘等，非2型哮喘则包括肥胖相关性哮喘等。
满足下列任一指标可作为2型炎症的判断依据：（1）外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl；（2）诱导痰嗜酸性粒细胞比例≥2.5%；（3）FeNO≥20ppb；（4）过敏原驱动。其中嗜酸性粒细胞表型为重度哮喘中最常见表型，我国占76.8%，为减少假阴性，外周血及诱导痰嗜酸性粒细胞计数或FeNO的检测应在OCS停用至少1~2周后，或使用最低剂量的OCS情况下进行，建议可参考规范治疗前或近一年的水平，或动态观察。
（三）处理
1.教育和管理：目的是提高患者依从性，使患者规范用药，掌握正确的吸入技术，并自我监测病情。
2.去除诱发因素和治疗共患疾病。
3.药物治疗：可用于重度哮喘治疗的药物有ICS、LABA、LTRA、LAMA、生物靶向药物、缓释茶碱、低剂量阿奇霉素和OCS等。重度哮喘通常需用中高剂量ICS，如二丙酸倍氯米松≥1000μg/d（标准颗粒HFA）或≥400μg/d（超细颗粒HFA）、布地奈德≥800μg/d（DPI，等同于国内输出剂量的640μg/d）、丙酸氟替卡松≥500μg/d（DPI），但高剂量ICS仅建议短程使用3-6个月。在中高剂量ICS-LABA治疗基础上，若仍未达到良好控制，可添加LAMA治疗或更换为闭合三联药物。若中高剂量ICS-LABA联合LAMA治疗仍无效，可根据患者2型炎症特点及共病等情况选择合适的生物靶向药物，以减少急性发作、改善症状、减少全身糖皮质激素使用并提升肺功能。
生物靶向药物
(按全球上市顺序排列)
（1）抗IgE单克隆抗体：抗IgE单克隆抗体能特异性结合游离IgE的Fc段，阻断IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞等靶细胞的FcεRI受体结合，抑制其活化和脱颗粒。适用于吸入中-高剂量ICS并联合LABA、LAMA等药物治疗后症状仍未控制，且血清总IgE水平增高的中重度过敏性哮喘患者。剂量依患者血清总IgE水平和体重计算，每次皮下注射75-600mg，每2-4周给药1次。该药起效时间尚无定论，通常至少使用12-16周后评估疗效。其能改善重度哮喘患者症状、肺功能和生活质量，减少口服糖皮质激素（OCS）和急救用药，降低哮喘急性发作率。中国真实世界研究显示，16周治疗应答率超70%，90%以上患者无哮喘急性发作，且安全性良好，常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应，过敏反应发生率约0.2%。
图：奥马珠单抗α，2017年8月，在中国获得上市批准用于治疗成人及6岁以上儿童的中重度过敏性哮喘。2022年4月，在中国获批用于治疗采用H1抗组胺药治疗后仍有症状的成人和青少年（12岁及以上）慢性自发性荨麻疹患者 图源：网络
（2）抗IL-5单克隆抗体：特异性结合IL-5，阻断其信号通路，抑制嗜酸性粒细胞活性并降低其数量，从而控制炎症、改善气道损伤和重塑。该药可减少重度哮喘患者急性发作超50%、急诊或住院率68%，降低OCS剂量，改善哮喘控制和肺功能，提升生活质量。国内数据显示，其可减少65%的急性发作和70%的急诊或住院事件。推荐用于外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl或≥300/μl的重度哮喘患者。
图：美泊利单抗 2021年11月，中国国家药品监督管理局批准美泊利单抗在用于治疗成人嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。2024年12月，批准用于成人和12岁及以上青少年重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）的维持治疗。图源：网络
（3）抗IL-5Rα单克隆抗体：抗IL-5Rα单克隆抗体直接靶向结合嗜酸性粒细胞表面IL-5Rα，阻断IL-5与受体结合，通过ADCC作用快速诱导嗜酸性粒细胞凋亡。用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘，可快速显著降低外周血、痰及组织嗜酸性粒细胞计数，改善症状，降低年急性发作率74%，提升肺功能和生活质量，同时减少OCS及ICS-LABA等背景用药剂量，实现较高“临床治愈”。适用于外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl的重度哮喘患者，尤其对合并持续气流受限、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）或频繁急性发作者疗效显著。
图：贝那利珠单抗，一种靶向白细胞介素-5受体α链（CD125）的单克隆抗体，由MedImmune开发、阿斯利康销售用于治疗哮喘。该药于2017年11月获得FDA批准用于重度嗜酸性粒细胞性哮喘的治疗。2019年8月，被授予治疗嗜酸性粒细胞性食管炎的孤儿药资格。图源：网络
（4）抗IL-4Rα单克隆抗体：抗IL-4Rα单克隆抗体与IL-4Rα结合，阻断IL-4和IL-13信号通路，抑制气道炎症，降低FeNO、痰嗜酸性粒细胞和IgE水平，减少黏液堵塞和气道重塑，改善肺通气和小气道功能。治疗后患者急性发作率降低47.7%~59%，在外周血嗜酸性粒细胞计数≥300/μl的患者中急性发作率降低71%；同时可改善症状和肺功能，减少OCS用量。该药推荐用于控制不佳的重度哮喘患者，其2型炎症生物标志物高于特定水平（如外周血嗜酸性粒细胞计数≥150/μl且≤1500/μl；或FeNO≥25ppb）；或需要OCS进行维持治疗的哮喘患者。在外周血嗜酸性粒细胞计数≤1500/μl的情况下，嗜酸性粒细胞计数或FeNO越高，或者2个及以上2型炎症生物标志物均升高，则获益更多。抗IL-4Rα单克隆抗体可同时治疗重度哮喘患者其他2型炎症共病，包括慢阻肺、中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎。
图：司普奇拜单抗，靶向白介素4受体α亚基(IL-4Rα)人源化单克隆抗体，通过靶向IL-4Rα，双重阻断白介素4(IL-4)及白介素13(IL-13)引发的炎症反应。2025年2月7日，获国家药监局批准上市，用于治疗季节性过敏性鼻炎。该药2024年9月、12月获批用于成人中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉。图源网络
（5）抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体：TSLP是一种由上皮细胞分泌的细胞因子，位于炎症级联反应的上游，可激活Th2细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等多种免疫细胞，引发过敏性、嗜酸性及其他类型的气道炎症。抗TSLP单克隆抗体通过阻断TSLP与其受体的结合，抑制下游炎症反应，从而减少哮喘发作和改善症状。抗TSLP单克隆抗体可减少非2型和2型重度哮喘患者30%~40%和60%~70%哮喘急性发作，改善生活质量、肺功能和症状。嗜酸性粒细胞计数和FeNO越高，临床疗效越好。
抗TSLP单克隆抗体可改善重度哮喘合并CRSwNP患者生活质量。抗TSLP、抗IL-5、抗IL-5Rα、抗IL-4Rα单克隆抗体均安全性良好，需关注注射部位反应和过敏反应。
图：Tezepelumab，靶向TSLP的单克隆抗体。2021年12月获FDA批准，用于12岁及以上未控制的重度哮喘患者作为附加维持治疗。2024年8月获FDA突破性疗法认定，用于嗜酸性粒细胞表型的中重度COPD患者。图源：网络
降阶方案：对2型炎症生物靶向药物治疗反应良好的重度哮喘患者，可优先减少和停止OCS维持治疗，酌情减少ICS-LABA维持剂量，但不应停止ICS-LABA的维持治疗。每3~6个月对哮喘患者进行疗效、不良反应及患者喜好等评估，也可对哮喘良好控制的患者减少维持用药。三联药物维持者，可先减少LAMA，若患者在减药后未能达到哮喘控制，则恢复原来的维持用药。
其他治疗：如患者对于生物靶向药物治疗反应不佳或者患者无2型炎症特征，则需在停止原有生物靶向药物的基础上进一步评估以及明确是否诊断错误或者存在共病未控制，再次评估吸入依从性、吸入技术以及过敏原和危险因素是否控制。对于规范治疗后哮喘症状仍然不能控制的第5级治疗的成人哮喘患者，如心电图检查明确无Q-Tc间期延长，可尝试联合口服低剂量阿奇霉素治疗，并1个月后复查心电图，如口服阿奇霉素250~500mg/次，每周3次，治疗26~48周，可以减少哮喘急性发作。
参考文献：1.支气管哮喘防治指南（2024年版）
