整体来看，男性一生中的患癌风险高于女性，但在特定年龄段、特定癌种里，女性却反超——恶性黑色素瘤就是典型例子。绝经前的高雌激素状态似乎赋予年轻女性更高的易感性，而雌激素在肿瘤发生、发展与转移中的作用正日渐受到关注。最新发表于Nature的研究把目光锁定在这一“女多男少”现象上，聚焦黏附分子E‑cadherin（由CDH1编码）在雌激素应答中的地位，并首次串联起E‑cadherin缺失、GRPR上调与癌症转移的完整链条。
DOI：10.1038/s41586-025-09111-x
核心发现：
E‑cadherin缺失与GRPR“合谋”
全球流行病学数据提示，24种常见癌症中，有13种在绝经前女性的发病率显著高于同龄男性。其中恶性黑色素瘤最突出。多基因分析后仅CDH1表达在年轻女性体内显著低于男性与年长女性，暗示其与雌激素驱动的癌症易感性相关。
在小鼠黑色素瘤模型里，单纯敲除Cdh1不能诱发肿瘤；然而一旦与NRAS(Q61K) 突变并存，雌性小鼠肺转移率飙升至63%，远超对照组的16%。RNA‑seq结果显示，GRPR（胃泌素释放肽受体）成为缺失E‑cadherin后显著上调的“首要嫌疑人”，这一发现随后被H3K27ac ChIP‑seq的表观遗传证据坐实。
E-cadherin缺失驱动性别特异性黑色素瘤转移
机制链路：GRPR 点燃“多米诺”
进一步实验表明，仅靠Grpr表达就足以让黑色素瘤细胞在小鼠肺部落地生根。体外功能测试显示，GRPR阳性细胞克隆形成力更强，更耐悬浮凋亡（anoikis），侵袭力也随之增加。信号追踪发现，GRPR通过Gαq/11‑PKC轴激活YAP1，后者直接关联肿瘤侵袭与转移能力。
E-cadherin缺失特异性上调雌性GRPR表达
雌激素的“双刃剑”与正反馈回路
E‑cadherin缺失使β‑catenin信号活跃，进而同步上调ESR1（雌激素受体‑α）与Grpr。在黑色素瘤和乳腺癌模型中，雌激素受体的激活不仅提升GRPR表达，GRPR反过来又抑制Cdh1，形成放大式正反馈：E‑cadherin↓ → β‑catenin↑ → ERα↑ / GRPR↑ → E‑cadherin 更低 → …
该闭环在雌性背景下尤为明显，加速肿瘤转移。
CDH1–β-catenin–ESR1–GRPR正反馈环路
临床启示：
靶向 ERα／GRPR，阻断恶性循环
在黑色素瘤模型中，GRPR 拮抗剂RC‑3095显著减少肺部转移灶；雌激素受体拮抗剂Fulvestrant同样抑制体内外侵袭。乳腺癌样本分析亦发现GRPR与CDH1呈负相关，提示同一路径可能贯穿多种雌激素依赖性肿瘤。换言之，ERα‑GRPR‑E‑cadherin这一轴向，或为年轻女性易感癌症的潜在治疗突破口。
该研究提醒我们——性别并非简单背景信息，而是影响基因、激素与微环境交互的关键维度。未来工作需要：
1.在更多癌种和人群中验证ERα‑GRPR轴的普适性；
2.探索阻断该轴的联合方案（如ERα拮抗+GRPR拮抗）；
3.将激素水平、CDH1状态等指标纳入分层管理，提高年轻女性患者的诊疗精准度。
参考文献：
Raymond, J.H., Aktary, Z., Pouteaux, M. et al. Targeting GRPR for sex hormone-dependent cancer after loss of E-cadherin. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09111-x
撰写：JY
编辑：木白
授权转载等事宜请联系梅斯学术管理员
梅斯学术管理员微信bjy1689902068，备注学术转载
