在临床科研中，最常用的3种研究类型是病例对照研究、队列研究和随机对照试验。病例对照研究是回顾性的，从疾病结果出发探究病因，即“从果到因”；队列研究则是前瞻性的，从暴露因素出发观察疾病发生情况，即“从因到果”。两者都不对研究人群进行人为干预；而随机对照试验则不同，它会对研究对象进行人为干预，通过随机分组，比较观察组和实验组人群的结局，以评估干预措施的效果。
近日，首都医科大学吉训明院士团队在医学顶刊柳叶刀（The Lancet）发表了题为“Normobaric hyperoxia combined with endovascular treatment for acute ischaemic stroke in China (OPENS-2 trial): a multicentre，randomised，single-blind，sham-controlled trial”的研究论文，通过一项多中心、随机、单盲、伪治疗对照II期临床研究，评估验证了常压高浓度氧联合血管内疗法对前循环大血管闭塞性卒中患者预后的有效性及安全性。
一、研究背景
前循环大血管闭塞引发的急性缺血性卒中（AIS），其标准疗法是血管内治疗（EVT），但是约有50%占比的患者预后不良。原因在于血流剧降导致的“缺血半暗带”，可能随时间延长加剧，逐渐演变为梗死核心区。因此需结合脑保护策略，与再灌注疗法“双管齐下”干预脑组织的损伤进程。尽管血管内治疗提高了急性缺血性卒中患者的再通率，但对于脑保护策略仍然需要完善，这也一直是国际卒中领域研究的难点和焦点。
常压高浓度氧疗法（NBO）因其高弥散性、成本低、易获取等优势备受关注。有临床研究发现，NBO能有效提高缺血半暗带组织氧分压，保护缺血区脑血管和神经元，延缓脑组织的损伤进程，改善预后。但是初步的临床试验结果不一，需在更大规模的临床试验中进一步评估常压高氧疗法的安全性和有效性。
二、研究方法
OPENS-2是一项多中心、随机、单盲、伪治疗对照II期临床研究，招募了来自中国26个中心、发病6小时内的急性缺血性卒中患者。从2021年4月22日到2023年2月5日，共筛选患者473例（患者需符合特定入选条件，包括卒中类型、年龄、NIHSS和ASPECTS评分等。并且由于COVID-19影响，纳入标准后有所扩展），最后对282例患者进行随机分组。
所有患者按1:1比例随机分配至NBO组与伪治疗组。试验组140例患者，通过非换气面罩以10L/min流速，吸入100%氧气，持续4小时；伪治疗组142例患者通过侧孔开放的非换气面罩以1L/min的流速吸入100%氧气，持续4小时（期间研究者和介入医生对治疗分配不设盲，但参与者和评估者对治疗分配不知情）。
该研究主要终点为：随机化分组后，90天mRS（±14天）（改良Rankin量表）评分比较；
次要终点主要为：mRS评分（0-1、0-2和4-6）、梗死体积、NIHSS评分、颅内出血风险等评估；
安全性结果为：90天内的全因死亡、卒中相关死亡、严重不良事件和90天内与治疗相关的不良事件等。
共有282例患者均纳入意向治疗人群分析（ITT），268例患者（实验组133例，伪治疗组135例）被纳入符合方案分析（PP）。统计分析采用序数回归、t检验、χ²检验等方法，并进行了事后亚组分析和事后敏感性分析等，以评估结果的稳健性。
图1 流程图
值得一提的是，在这项研究中，“事后分析（post-hoc analysis）”作为重要的辅助分析工具，共出现了五次，主要涉及三类核心内容：事后亚组分析、事后敏感性分析以及事后建模分析。这些分析虽然均未在研究设计阶段预设，但在补充和深化主要研究结果方面发挥了关键作用，有助于提高研究结论的解释力和稳健性。
首先，研究团队开展了广泛的事后亚组分析，以探讨不同人群在接受规范大气压吸氧（NBO）联合血管内治疗后，其临床疗效是否存在差异。具体来看，亚组分析涵盖了十个维度，包括年龄、性别、房颤病史、是否接受静脉溶栓、闭塞血管部位、吸氧方式、ASPECTS评分、卒中病因、发病至随机时间以及吸烟状况等。
紧接着，为验证主要疗效指标的稳健性，研究团队还设计了两项事后敏感性分析。一方面，他们比较了基于“中央判读”与“本地评估”的mRS评分结果，以确认评分来源对结局评估的一致性；另一方面，他们采用交叉插补策略，构建悲观场景：将干预组缺失数据以对照组的中位值进行填补，反之亦然。
考虑到这项研究为多中心研究，研究人员还特别进行了事后混合效应模型分析，以控制研究中心间可能存在的偏倚。通过引入“中心”作为随机效应的混合效应比例优势模型分析，为研究结果提供了更强的外部效度支持，使得研究结论具备更广泛的可推广性。
三、研究结论
研究员们共筛选了473名患者。其中282名患者参与研究，随机分为NBO组（140例）和伪治疗组（142例）。所有患者均接受治疗并纳入安全分析。基线时，两组特征相似，中位年龄65岁，女性占27%（75名），282名均为中国汉族。
在第90天时，NBO组的mRS评分为2，伪治疗组为3，调整后NBO组的疗效更佳（优势比为1.65）。PP分析结果与ITT分析结果保持一致。在不同年龄、性别、伴或不伴房颤、以及在不同卒中类型的亚组中，NBO组在主要终点均优于伪治疗组；在安全性方面，NBO组有14名（10%）死亡，28名（20%）患者出现严重不良事件；伪治疗组有17名（12%）死亡，33名（23%）患者出现严重不良事件。最后研究员们进行了多项事后分析，验证了NBO联合血管内治疗可显著改善急性前循环大血管闭塞卒中患者90天的功能预后，并且没有引起安全性问题。
表1 主要和次要终点
表2 安全性结局
看到这里，大家可能会产生质疑：在科研界，“事后分析”常常被视为“马后炮”——即数据出来之后再去“找差异”、“找亮点”，缺乏事先假设支持，容易产生伪阳性。这项频繁进行“事后分析”的研究为何能登上《柳叶刀》？
而其中原因并非偶然。
问题是否重要？——卒中治疗亟需神经保护新策略，且氧疗具全球适用性；
方法是否科学？——RCT设计，控制偏倚，分析逻辑清晰；
数据是否诚实？——不遮掩不足，不夸大结果，对事后分析界限划分清晰；
结果是否有启发性？——生成假设，指明下一步方向，推动领域发展。
参考来源：
Li W, Lan J, Wei M, et al; OPENS-2 Investigators. Normobaric hyperoxia combined with endovascular treatment for acute ischaemic stroke in China (OPENS-2 trial): a multicentre, randomised, single-blind, sham-controlled trial. Lancet. 2025 Feb 8;405(10477):486-497. doi: 10.1016/S0140-6736(24)02809-5.
撰写：彤彤
编辑：小饼干
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