1月13日，陆军军医大学的杨清武与资文杰团队在国际顶尖医学期刊JAMA上同时发表了两篇关于急性缺血性中风治疗的随机临床试验研究成果。这两项研究的结果均为阴性。这迅速引发了学术界的广泛关注。那么，究竟是什么原因使得阴性结果也能够登上顶尖学术期刊呢？这一情况又会对我们日常的科研工作带来哪些至关重要的启示呢？

 

这两项研究都是多中心、随机、开放标签、盲法结局的临床试验，研究目的为评估在急性缺血性中风患者中，通过血管内血栓切除术实现近完全到完全再通后，使用动脉内溶栓药物（尿激酶或替奈普酶）的疗效和不良事件。两项研究的主要疗效结果都是在90天时无残疾生存的患者比例，主要安全性结果都是90天死亡率和48小时内症状性颅内出血的发生率。一项研究使用尿激酶，另一项研究使用替奈普酶。尿激酶是一种价格低廉且易于获取的溶栓药物，替奈普酶具有更高的纤维特异性、更长的半衰期，并且可以通过单次注射给药。

 

首先让我们聚焦来自资文杰教授团队的研究“Intra-Arterial Tenecteplase Following Endovascular Reperfusion for Large Vessel Occlusion Acute Ischemic Stroke The POST-TNK Randomized Clinical Trial”。
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背景

 

血管内取栓（EVT）接近完全至完全再灌注后辅助动脉内替奈普酶对急性缺血性脑卒中的影响尚不清楚。

 

方法

 

该研究在中国34家医院实施，共纳入540名患者，这些患者因近端颅内大血管闭塞导致卒中，且在最后一次已知健康时间后的24小时内，经过血管内血栓切除术（EVT）后，eTICI评分为2c至3，且未接受过静脉溶栓治疗。符合条件的患者被随机分配到两组，实验组接受动脉内替奈普酶（n=269，剂量为0.0625 mg/kg），对照组不接受动脉内溶栓（n=271）。招募工作从2022年11月15日开始，至2024年3月29日结束，最终随访日期为2024年7月4日。
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图1  POST-TNK试验中参与者的流程图

 

结果
共539名参与者（99.8%）完成了试验（年龄中位数为69岁；221名[40.9%]为女性）。替奈普酶组和对照组在90天时无残疾生存的患者比例分别为49.1%（132/269）和44.1%（119/270）（调整后HR＝1.15，95%CI：0.97-1.36；P=0.11）。90天死亡率分别为16.0%和19.3%（调整后HR＝0.75，95% CI：0.50-1.13；P=0.16），48小时内症状性颅内出血的发生率分别为6.3%和4.4%（调整后HR＝1.43，95%CI：0.68-2.99；P=0.35）。详见表1和图2。
表1  POST-TNK试验研究结果

 

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图2 改良Rankin量表在90天内的得分分布

 

结论

 

在因大血管闭塞导致的急性缺血性卒中患者中，这些患者在最后一次已知健康时间后的24小时内出现症状，并且在血管内血栓切除术（EVT）后实现了接近完全到完全地再通，辅助使用动脉内替奈普酶并未显著增加90天时无残疾生存的可能性。

 

接下来我们来看看来自杨清武教授团队的研究“Intra-Arterial Urokinase After Endovascular Reperfusion for Acute Ischemic Stroke The POST-UK Randomized Clinical Trial”。

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背景

据报道，在远端动脉和微循环中持续的或新的血栓限制了急性缺血性卒中患者成功切除血管内血栓的好处。在大血管闭塞导致的缺血性脑卒中患者地再灌注后，尿激酶动脉内溶栓是否能改善患者的预后尚不确定。

 

方法

该研究在中国35家医院实施，共纳入535名患者，这些患者因近端颅内大血管闭塞在最后一次已知健康时间后的24小时内出现症状，通过血管内血栓切除术实现了近完全或完全再通，并且在手术前未接受过静脉溶栓治疗。符合条件的患者被随机分配到两组，动脉内尿激酶组（在初始目标区域注射单剂量10万IU动脉内尿激酶；n=267），对照组（不进行动脉内溶栓；n=267）。

 

结果

共535名患者被纳入研究（年龄中位数为69岁；223名[41.8%]为女性），532名患者（99.6%）完成了试验。

 

在90天时，动脉内尿激酶组无残疾生存的患者比例为45.1%（120/266），对照组为40.2%（107/266）（调整后的HR＝1.13，95%CI：0.94-1.36；P=0.19）。两组在90天死亡率（分别为18.4%和17.3%；调整后的HR＝1.06，95%CI：0.71-1.59；P=0.77）和症状性颅内出血的发生率（分别为4.1%和4.1%；调整后的HR＝1.05，95%CI：0.45-2.44；P=0.91）方面没有显著差异。详见表2和图3。

表2  POST-UK试验研究结果图片

图3 改良Rankin量表（mRS）在90天内的得分分布

结论

在因大血管闭塞导致的急性缺血性卒中患者中，经近完全至完全再通的血管内血栓切除术后，辅助使用动脉内尿激酶并未显著增加90天时无残疾生存的可能性

 

两篇文章对阴性结果的解释

当研究得出阴性结果时，作者在讨论部分对这些阴性结果可能原因的合理分析尤为关键。我们再来看看两篇文章对阴性结果是如何讨论解读的。

 

POST-TNK试验

 

基线特征差异：与CHOICE试验相比，POST-TNK试验排除了接受静脉溶栓治疗的患者，而CHOICE试验中近60%的患者在随机化前接受了静脉溶栓治疗。此外，POST-TNK试验仅纳入了eTICI评分为2c到3的患者，而CHOICE试验还纳入了eTICI评分为2b的患者。

 

样本量和效应量：尽管样本量较大，但主要疗效结果未显示统计学显著性，置信区间并未排除治疗的临床意义，可能需要更大的样本量来检测到显著差异。

 

微循环再通：研究中对所有符合条件的患者都使用了替奈普酶，这可能稀释了潜在的治疗效果，因为部分患者可能已经实现了完全

 

POST-UK试验

 

基线特征差异：与CHOICE试验相比，POST-UK试验纳入的患者基线特征不同，如中脑动脉第二段闭塞的比例较低，基线NIHSS评分较高，ASPECTS较低，颅内动脉粥样硬化比例较高等，可能导致了不同的结果。

 

样本量和效应量：尽管样本量是CHOICE试验的四倍多，但仍未能显示尿激酶的益处。此外，置信区间并未排除治疗的临床意义，可能需要更大的样本量来检测到显著差异。

 

微循环再通：研究中对所有符合条件的患者都使用了尿激酶，这可能稀释了潜在的治疗效果，因为部分患者可能已经实现了完全的组织再通。

 

看完了这两篇文章，我们有了更为深刻的认知。在科研领域，只要研究设计逻辑缜密、科学严谨；数据分析严谨规范、准确可靠；文章撰写时思路清晰、讨论部分分析深入，指出了合理的研究局限和展望等。即便最终呈现的研究结果为阴性，也同样能为我们提供宝贵的科学信息，帮助我们排除错误的假设，优化研究方法，甚至激发新的研究思路。也依旧拥有在顶级学术期刊上发表的宝贵机会。

因此，无论是本硕博的科研新手，还是资深的研究者，都应该重视每一个实验设计的细节，确保研究的严谨性。只有这样，即使面对阴性结果，我们也能自信地向世界展示我们的研究成果。

撰写：丝瓜

编辑：小饼干