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引言
免疫疗法的快速发展使其成为许多肿瘤患者的一种有前途的治疗选择，并彻底改变了原有的抗肿瘤治疗方法。它旨在激活患者的免疫系统以杀死肿瘤细胞，包括嵌合抗原受体（CAR）-T和-NK细胞疗法，免疫检查点抑制剂（ICI），细胞因子疗法，溶瘤病毒和肿瘤疫苗。免疫检查点抑制剂已经在恶性肿瘤的治疗中取得了显着的成功。然而，由于肿瘤对治疗的原发性和继发性耐药，以及ICI引起的副作用，临床获益远未普及和持久。迫切需要找到安全的组合策略来增强ICI对肿瘤治疗的反应。
饮食约占肿瘤归因风险的30%。有充分证据表明，饮食和营养素对肿瘤生长，侵袭和转移具有多效性；因此，饮食已经越来越被重视，作为抗肿瘤方案的组成部分。此外，一些营养素已被证明在调节免疫功能中发挥重要作用[21。因此，饮食方案不仅可以提高耐受性，还可以提高肿瘤免疫治疗的疗效。
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一、生酮饮食
生酮饮食（KD）建立于20世纪初，由高脂肪，低至中等蛋白质和极低碳水化合物组成。传统的KD是脂肪含量与碳水化合物加蛋白质的4:1配方。经典的4:1 KD热量的90%来自脂肪，8%来自蛋白质，只有2%来自碳水化合物。在20世纪20年代和30年代，KD被广泛用于治疗癫痫儿童。
机制上讲，KD刺激细胞因子产生，并促进由CD8+T细胞介导的细胞溶解，并增加CD4+T细胞浸润以及T细胞杀伤活性。它还可以通过下调TIL上检查点CTLA-4和PD-1的表达以及胶质母细胞瘤细胞和乳腺癌细胞上PD-L1的表达来克服几种免疫逃逸机制。此外，KD已被证明可以增加Akkermansia muciniphila的相对肠道微生物群丰度，这是一种能够改善对ICI治疗反应的细菌。这些发现支持这样的观点，即KD可能影响ICI在肿瘤细胞和T细胞上的表达，从而影响对ICI的反应性。
尽管KD在动物模型中增强了ICI在肿瘤治疗中的反应，但临床数据仍然非常有限。因此，需要进行大规模队列研究，标准化方案和明确的依从性指示，仍需要更多的探索。
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二、蛋白质限制饮食
作为关键的常量营养素和能量来源，膳食蛋白质在维持健康方面起着重要作用。多年来，人们建议肿瘤患者在治疗期间遵循高蛋白饮食以维持健康。然而，长期回顾性和前瞻性队列研究发现，高蛋白质摄入与肿瘤进展和总体死亡率有关。因此，限制蛋白质摄入可能对肿瘤患者有益。
最近，一些研究表明，饮食中的蛋白质限制与降低肿瘤发病率和死亡风险以及抑制动物模型中的肿瘤生长相关。膳食蛋白质限制和由此产生的氨基酸减少已被证明可诱导肿瘤细胞内质网（ER）应激的激活，从而导致抗肿瘤T细胞反应。值得注意的是，氨基酸代谢在决定肿瘤细胞和TIL的命运和功能方面起着重要作用。发现精氨酸合成的抑制抑制了肿瘤细胞的增殖和Tregs的积累。基于此，精氨酸酶抑制剂和IC疗法的组合正在临床试验中。此外，研究发现限制饮食中的蛋白质增强了TAM杀死肿瘤细胞的能力，并显着增加了ICI对肿瘤生长的影响。从机制上讲，蛋白质限制性饮食抑制mTOR途径并选择性诱导TAMs M2亚型的死亡，向M1亚型的转变以及MDSC发育的损害。
尽管蛋白质限制饮食在ICI治疗中显示出非常有希望的作用，但仍存在许多问题。例如，蛋白质限制饮食的确切蛋白质含量是多少？哪种氨基酸与ICIs治疗相结合最有效？最后一个且是最重要的问题是，限制蛋白质的饮食能否转化为临床？
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三、高纤维饮食
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四、微量营养素
研究表明，维生素D的活性形式1,25-二羟基维生素D抑制CD4+和CD8+T细胞的活化，并通过刺激PD-L1的基因表达抑制人类炎性细胞因子的产生。这一发现表明，人体中维生素D信号的升高可能会抑制抗肿瘤免疫。另一方面，维生素D也被证明通过抑制肿瘤细胞生长、促进肿瘤细胞向恶性程度较低的表型分化、抑制炎症和血管生成以及降低肿瘤细胞的转移潜能而发挥多效抗肿瘤活性。
维生素D对人类PD-L1的上调可能是ICI在肿瘤免疫治疗中的一把双刃剑。需要进一步的临床研究来确定有效的PD-L1截止值，并因此确定ICI治疗的有效维生素D浓度。
维生素C
维生素C是一种水溶性维生素，以还原和氧化形式存在。在20世纪30年代，维生素C不仅被发现是一种营养补充剂，而且被发现是一种抗菌剂。在临床上，它用于免疫支持和减少肿瘤患者的治疗副作用。
作为辅助，大剂量维生素C可以增强化疗的效果，而在肿瘤患者中使用它可以提高生活质量，改善身体，心理和情绪状况，并减少化疗的不良反应。此外，一项研究发现，维生素C激活了TET-2酶，它通过IFNγ-JAK-STAT信号通路进一步调节PD-L1的表达，从而促进免疫治疗。因此，维生素C有望促进对ICI治疗的肿瘤免疫反应。此外，研究表明在几种肿瘤类型中，高剂量维生素C与ICI治疗具有协同作用，高剂量的维生素C增加了CD4+和CD8+T细胞和巨噬细胞向TME的浸润，增加了CD8+T细胞产生的颗粒酶B和巨噬细胞产生的IL-12，并以T细胞依赖的方式抑制了肿瘤的生长。
维生素A
维生素A包括视黄醇和视黄醇衍生物，维生素A不能在人体内合成，它必须从饮食中提供。早在公元前1500-1800年左右，人们就知道维生素A在视觉健康中的重要作用。同时，维生素A也是细胞分化和免疫反应的调节剂。
全反式维甲酸（ATRA）是维生素A的活性生物代谢物，已被证明是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的化学治疗药物。视黄酸（RA）治疗也被证明可以提高神经母细胞瘤患者的生存率。此外，还发现ATRA抑制口腔鳞状细胞癌（OSCC）中的细胞生长，诱导细胞凋亡并下调PD-L1表达，表明ATRA是OSCC中ICI治疗的潜在辅助手段。
然而另一方面，在小鼠肉瘤模型中，肿瘤来源的RA阻断TME内单核细胞分化为树突状细胞以促进免疫抑制，抑制TME内RA信号传导增加了免疫刺激性抗原呈递细胞的百分比，产生T细胞依赖性抗肿瘤免疫，并与抗PD-1治疗显示出强烈的协同作用。因此，维生素A及其衍生物在ICIs治疗中的角色，目前看来并不清晰，甚至有些矛盾，需要非常谨慎地评估。
维生素B6
维生素B6包含六种可相互转化的维生素，包括三种天然存在的形式，吡哆醇（PN），吡哆醛（PL）和吡哆胺（PM），以及三种磷酸化的对应物，吡哆醛5'-磷酸（PLP），吡哆醇5'-磷酸（PNP）和吡哆胺5'-磷酸（PMP）。PLP是维生素B6的主要生物活性形式，可作为辅助因子，催化150多种生化反应，包括细胞和生物体的代谢以及内分泌，神经和免疫系统内的功能。
维生素B6是B族复合维生素之一，是免疫系统营养支持的重要贡献者。它的缺陷可以通过干扰核酸的产生和蛋白质的合成，阻碍淋巴细胞的成熟和生长，损害抗体的产生和T细胞的活性，从而大大改变免疫功能。大量的流行病学研究证实，膳食维生素B6摄入量与肿瘤发病率降低相关。此外，研究维生素B6可能通过降低PD-L1的表达，提高PD-1/PD-L1阻断的效率。因此，适当补充维生素B6有可能增加免疫疗法的疗效。
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结语
参考文献：
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