▎追溯
2024年，Revolution pharmaceuticals公布旗下RAS(ON)多选择抑制剂RMC-6236早期临床数据，在KRAS G12X亚型患者中位PFS达8.1个月，任意类型RAS突变达7.6个月，而benchmark仅为2.0-3.5个月。
对于KRAS G12X亚型患者，2线治疗RMC-6236中位PFS达8.1个月，3线治疗中位PFS达4.2个月，benchmark相应基线下mPFS仅为2.0-3.5个月和1.9个月。
对于KRAS G12X亚型患者，中位OS，RMC-6236未达到，benchmark为6.1-6.9个月。
RMC-6236耐受性良好，安全性可控。
入组基线如下：
由以上临床数据可见，RAS(ON)多选择抑制剂在早期胰腺癌试验中显示出优异疗效。结构如下。
目前胰腺癌主要以化疗为主。
化疗效果有限，PFS，OS均较差。
在美国，每年有6万胰腺癌新发患者，92%具有RAS驱动突变，85%具有RAS G12X驱动突变，G12C小于2%。目前，可用药物较少，具有巨大的临床未满足需求。
因此，RAS(ON)多选择抑制剂具有广阔的市场前景。同时，基于目前数据，Revolution pharmaceuticals将开展三期临床试验治疗2线转移性 PDAC，头对头标准化疗，主要终点为RAS G12X亚型患者的PFS，OS，次要终点为全人群PFS，OS，ORR，DOR，QoL。
预计2026年上半年读出PFS数据，2027上半年读出OS数据。
今年可谓是胰腺癌之年，除了RAS(ON)多选择抑制剂，ADC也有初步的积极数据读出，如信达的CLDN18.2 ADC（IBI343），乐普生物的TF ADC（MRG004A）。
对于CLDN18.2 ADC，IBI343，截至2024年1月15日，6mg/kg和8mg/kg剂量组中25例可评估疗效。7例患者(5例PDAC和2例BTC)出现部分缓解(PR)。ORR为28.0%，DCR为80.0%。在6 mg/kg CLDN18.2表达为60% (1+/2+/3+，n=13)的可评估患者中，5例PR的ORR为38.5%， DCR为84.6%。在该亚组的10名PDAC患者中，ORR为40%。
MRG004A在胰腺癌患者中也显示出了初步的抗肿瘤活性。在2.0mg/kg剂量组中，12名可评估的胰腺癌患者（既往中位治疗线数为3线）中，有4例部分缓解（PR）和6例疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为33.3%（4/12），疾病控制率（DCR）为83.3%（10/12）。其中，5例TF表达率≥50%且强度为3+的胰腺癌患者接受2mg/kg剂量治疗后，4例达到PR，1例达到SD。
均展现了优异的初步效果。
2024年4月5日，阿斯利康在Clinicaltrials.gov网站上注册了三期临床试验TROPION-Lung14，奥希替尼联合或不联合Trop2 ADC新药Dato-DXd一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌。
与此同时，阿斯利康也在开展奥希替尼与EGFRxcMET ADC（AZD9592）联用临床，为未来小分子靶向治疗+ADC提供了一定的思路。
未来RAS(ON)多选择抑制剂也或成为未来一线联用ADC重要基石药物。
同时，CD3/CLDN18.2双抗也在胰腺癌中展现了初步的疗效，或许也是RAS(ON)多选择抑制剂联用的一种可能。
