哮喘作为一种常见的慢性气道炎症性疾病，对全球3亿人造成了影响[1]。在我国，哮喘同样是一个重大的公共卫生挑战，据估计，20岁及以上的成年人中有4570万人受到影响。哮喘给患者及其家庭带来了巨大的负担，包括生活质量的显著下降、工作和学习能力的受损，以及潜在的生命威胁[2]。因此，对于哮喘患者及其家庭来说，长期持续的管理显得尤为重要。
为了有效控制哮喘，患者及其家庭需要掌握一些关键的知识和技能，包括如何减轻症状、预防哮喘发作，以及提高生活质量。这不仅需要医生的专业指导，还需要患者积极参与自我管理。本期，我们邀请到西安交通大学第二附属医院的杨拴盈教授对呼出气一氧化氮（FeNO）、嗜酸性粒细胞（EOS）、免疫球蛋白E（IgE）等2型炎症生物标志物的相关话题进行答疑解惑。

2型炎症生物标志物是哮喘临床管理的重要组成部分

相关研究数据显示，有52%～71%的哮喘患者与2型炎症有关，在接受中－高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）治疗的哮喘患者中2型炎症占比接近90%[3-5]。早在2019年，全球哮喘防治倡议（GINA）指南就以2型炎症对哮喘发病进行分类，将其分为2型/非2型哮喘。在后续的更新中，最新发布的GINA 2024指南也强调了识别2型哮喘，是哮喘管理的重要环节[1,6,7]。
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图1 GINA 2024 指南哮喘管理的环节（部分）
在哮喘管理中，2型炎症细胞因子是引起2型哮喘炎症反应的驱动因素，而2型炎症生物标志物是评估这种炎症状态的有用工具[1]。杨拴盈教授指出，2型炎症细胞因子和2型炎症生物标志物是两个密切相关但又有所区别的概念。
2型炎症细胞因子主要指的是那些在2型免疫应答中起核心作用的细胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等。这些细胞因子通常由辅助型T细胞2（Th2）细胞、2型固有淋巴细胞（ILC2）等免疫细胞产生，在2型哮喘的发病机制中扮演关键角色。例如，白细胞介素（IL-）4和IL-13能够诱导产生FeNO和IgE，IL-5是血EOS分化、成熟、存活的关键细胞因子[3]。
2型炎症生物标志物则是指在2型炎症过程中可以被检测到的生物分子，包括血液和痰液的EOS、FeNO以及IgE等，这些生物标志物升高都反映了哮喘患者体内存在2型气道炎症（图2），其在临床上常用于辅助诊断、评估疾病活动度、监测治疗效果以及预测疾病进展[3]。
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图2 生物标志物水平升高可以帮助识别2型和非2型哮喘
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杨拴盈教授表示，尽管2型炎症细胞因子在推动2型炎症反应方面扮演着重要角色，但由于2型细胞因子在血液中的浓度通常很低，难以通过常规方法检测，将其直接应用于哮喘的诊断和治疗存在一定的困难。与2型炎症细胞因子相比，FeNO、EOS、IgE等生物标志物在哮喘诊治中的应用则更为便捷、经济。

FeNO是2型哮喘辅助诊断和治疗指导的有效依据

FeNO、EOS、IgE等生物标志物具有多种作用，是哮喘临床管理的重要组成部分（图3）[3]。杨拴盈教授指出，不同的生物标志物在哮喘管理的实践中各有其可取之处和局限性。
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图3 2型哮喘中的生物标志物
（TSLP，胸腺基质淋巴细胞生成素；TNF-α，肿瘤坏死因子α；IFN-γ，干扰素-γ；Gal-3，半乳糖凝集素-3；YKL-40，几丁质酶-3样蛋白-1）
例如EOS可通过微创方法检测，但痰和血的EOS水平可能不一致。当血常规提示外周血EOS增多时，还需做进一步受累器官的针对性检查。2型炎症可伴有特应性反应，过敏原特异性IgE是过敏性哮喘炎症过程的核心，但其水平增高缺乏特异性，需要结合临床判断。
值得注意的是，由2型炎症的关键细胞因子IL-4、IL-13介导产生的FeNO，其检测为非侵入性、操作简便、重复性好，在诊断疾病、判断治疗预后、预测疗效等方面的临床应用广泛。目前国内外进行了大量关于FeNO诊断价值的临床研究，部分研究结果提示，FeNO值越高，诊断准确性越高[8]。
一项纳入115例重度哮喘患者的横断面研究[9]，收集其需要口服激素的急性加重发生率、哮喘控制情况、肺功能、FeNO值、外周血嗜酸性粒细胞计数及血清骨膜素水平等数据，旨在探究2型炎症标志物与重度哮喘急性加重以及肺功能之间的关系。其研究结果表明，FeNO是哮喘急性发作的最强预测因子（P＜0.0001，灵敏度为72%，特异性为79%），而外周血EOS和骨膜素的ROC分析并不显著（P=0.2和P=0.6）。
另一项研究纳入了363例哮喘患者，评估其合并症、体格检查、BMI、肺功能、哮喘控制等级、哮喘控制测试表（ACT）以及FeNO检测，旨在研究真实世界中FeNO与临床的相关性[10]。其研究结果也显示FeNO>25ppb与哮喘控制不佳（OR 3.71）、临床检查中哮喘体征（OR 3.5）和症状（OR 1.79）显著相关。FeNO可以作为哮喘控制不佳的合理预测指标，AUC为0.70（95% CI：0.61-0.80；p<0.001），临界值29.95 ppb（灵敏度65%、特异性66.4%）。
近期在我国广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心进行的单中心回顾性研究[11]，除了证明度普利尤单抗可显著改善中国中重度未控制哮喘患者的肺功能，症状控制和2型炎症标志物，实现全面强效的获益之外，其研究结果也显示发病年龄<42岁[OR 7.471（95% CI，1.286-43.394）]联合基线FeNO为25-50ppb（OR 35.038；95%CI 3.104-395.553）可作为超级应答者预测*的预测因素，其C指数为0.822（95% CI 0.697-0.947）（图4）。该研究支持哮喘早期发作#联合基线时中高水平的FeNO升高（基线时FeNO25-50ppb）可作为度普利尤单抗治疗超级应答者*的预测因素。
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图4 发病年龄<42岁、FeNO 25-50ppb及发病年龄联合FeNO预测超级应答者**模型的受试者工作特征
此外，一项纳入12项RCT研究，共2,116例哮喘患者的Meta分析显示[12]，相比症状指导的常规治疗，FeNO指导的哮喘治疗在研究期间发生≥1次急性发作的风险显著降低（OR=0.61，95%CI 0.44-0.83，P=0.002），急性发作发生率（每52周急性发作次数）显著降低（OR=0.67，95% CI=0.54-0.82，P=0.0002）。
综上所述，FeNO在哮喘管理中具有明显的优势，尤其是在无创性、实时监测、治疗反应预测和急性发作预测方面。虽然EOS和IgE也是重要的生物标志物，但FeNO因其独特的优势，在哮喘的临床管理中发挥着不可替代的作用。

 

小结

哮喘是一个普遍的公共卫生问题，影响着全球患者及其家庭。随着对哮喘机制研究的深入，人们发现大多数哮喘患者与2型炎症相关，其也成为哮喘患者用药与疾病管理的重要参考。其中FeNO作为一种便捷且经济的2型炎症无创生物标志物，在哮喘的诊断、治疗和急性发作预测中具有显著优势，有助于实现哮喘的个性化和精准管理。

 

#：文献中早期发作指发病年龄＜42岁
*：超级应答者定义为无急性发作、无mOCS使用且ACQ-5评分＜0.5
专家简介

 

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杨拴盈 教授

 

  • 西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科主任

     

  • 一级主任医师，教授，博士生及博士后导师

     

  • 国务院特殊津贴专家

     

  • 国家卫生健康突出贡献中青年专家

     

  • “三秦学者”国家级创新团队带头人

     

  • 教育部新世纪优秀人才

     

  • 西安交通大学名医、名师

     

  • 中华医学会呼吸分会委员

     

  • 中国医师协会呼吸分会常委

     

  • 中华预防医学会呼吸分会委员

     

  • 陕西省抗癌协会肿瘤个体化诊疗专业委员会主任委员

     

  • 《中华结核和呼吸杂志》、 《中华肺部疾病杂志》 、 《中国肺癌杂志》、 《国际呼吸杂志》等8种杂志编委

     

  • 主持国家自然科学基金4项，省部级重点项目7项。以第一或通讯作者发表论文233篇，其中SCI收录89篇，以第一完成人获省科技进步一等奖1项，二等奖2项，主编专著1部，参与制定肺癌诊疗指南、共识24部

 

参考文献

[1]GINA 2024.https：//ginasthma.org/wp-content/uploads/2024/05/GINA-2024-Main-Report-WMS-1.pdf.截至2024年5月.

 

[2]Huang K, et al. Lancet. 2019 Aug 3;394(10196):407-418.

 

[3]中华医学会变态反应学分会. 中华医学杂志, 2022, 102(42): 3349-3373.

 

[4]钱雪娇, 蒋萍. 中华临床免疫和变态反应杂志,2022,06:629-635.

 

[5]Buhl R, et al. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(8):2630-2639.e6

 

[6]GINA 2019.

 

[7]GINA 2023.

 

[8]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会，中国哮喘联盟. 中华医学杂志, 2021, 101(38): 3092-3114.

 

[9]Mansur AH, et al. Respir Med. 2018 Oct:143:31-38.

 

[10]Ricciardolo FLM, et al. Allergol Immunopathol (Madr). 2016 May-Jun;44(3):197-205.

 

[11]Chen X, et al. Allergy Asthma Proc. 2024 Jan 1;45(1):e14-e22.

 

[12]Korevaar DA, et al. Clin Exp Allergy. 2023 Aug;53(8):798-808.

 

来源：医学界呼吸频道