自新冠疫情爆发以来，全球已有超过 7.5 亿人感染新冠病毒（SARS-CoV-2），导致超过 700 万人死亡。除呼吸系统症状外，越来越多研究表明，新冠病毒可能对中枢神经系统产生深远影响。
近日，发表在《Science Advances》杂志上的一项研究 ——“SARS-CoV-2 induces Alzheimer’s disease–related amyloid-β pathology in ex vivo human retinal explants and retinal organoids”，由耶鲁大学医学院等机构的科学家完成。该研究发现，新冠病毒或会诱导与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白病理变化，为理解新冠后遗症提供了新视角。
研究背景
阿尔茨海默病是常见的神经退行性疾病，以大脑中淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积和 tau 蛋白缠结为特征。尽管其确切病因尚不明确，但“淀粉样蛋白抗微生物假说”得到越来越多支持——即淀粉样蛋白可能是一种先天免疫机制，通过聚集包裹微生物来抵御感染。
新冠病毒（SARS-CoV-2）已被证实可通过神经毡蛋白 - 1（NRP1）、血管紧张素转换酶 2（ACE2）等受体感染神经元，并改变淀粉样蛋白的代谢过程。鉴于此，研究人员推测，新冠病毒可能通过诱导淀粉样蛋白聚集，引发类似阿尔茨海默病的病理变化。
实验设计
研究选择了人类视网膜组织和视网膜类器官作为研究对象，原因在于视网膜是中枢神经系统的一部分，且具有临床可及性，可直接观察神经病理变化。
短间隔尸检视网膜组织：来自快速尸检（死后间隔<12 小时）的捐赠者，通过膜片钳技术验证其神经活性——视网膜神经节细胞在电流刺激下可产生稳定的动作电位，且存在快速钠内流和持续钾外流，证明组织仍保持神经元活性。
视网膜类器官：由人类诱导多能干细胞（iPSCs）经加速老化方案分化而成，60 天内可形成包含视网膜色素上皮、神经节细胞、感光前体细胞等多种细胞的层状结构。通过神经元标志物（如微管相关蛋白 MAP2）验证神经元存在，并经膜片钳记录确认其功能——电压依赖性钠电流可被河豚毒素（TTX）完全阻断，证明类器官中神经元具有正常电生理活性。
视网膜和视网膜类器官中含有具有淀粉样蛋白-β病理学特征的活性神经元
新冠病毒诱导淀粉样蛋白沉积的直接证据
研究通过多种技术手段，系统验证了新冠病毒与淀粉样蛋白病理的关联：
1. 阿尔茨海默病与新冠患者视网膜中的淀粉样蛋白沉积
对阿尔茨海默病患者、新冠患者及健康对照的视网膜组织检测发现：
阿尔茨海默病患者视网膜中，淀粉样蛋白（Aβ42）浓度显著高于对照组（通过 ELISA 检测）；
新冠患者（无痴呆或轻度认知障碍病史）视网膜中，淀粉样蛋白斑块（经 CRANAD-28 荧光探针和 MOAB-2 抗体标记）数量显著多于健康对照，且部分斑块与新冠病毒 Spike 1 蛋白共定位。
2. Spike 1 蛋白直接诱导淀粉样蛋白聚集
对视网膜类器官和尸检视网膜组织的干预实验显示：
加入新冠病毒 Spike 1 蛋白后，视网膜类器官中淀粉样蛋白沉积显著增加（CRANAD-28 荧光信号增强），且 Aβ 与 Spike 1 蛋白共定位；
尸检视网膜组织经 Spike 1 蛋白处理后，硫代黄素 T（淀粉样蛋白特异性染料）荧光信号显著增强，证明 Aβ 聚集增加。
3. NRP1 受体：关键介导者与潜在治疗靶点
单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）显示，视网膜神经节细胞和大胶质细胞高表达 Spike 1 蛋白的受体 NRP1，而 ACE2 在神经元和胶质细胞中也有表达。进一步实验发现，使用 NRP1 抑制剂后，Spike 1 蛋白诱导的淀粉样蛋白沉积显著减少，提示 NRP1 可能是阻断这一病理过程的关键靶点。
由此，研究提出，新冠病毒可能通过以下机制影响中枢神经系统：新冠病毒 Spike 1 蛋白与视网膜神经元的 NRP1 结合后，激活先天免疫反应，诱导淀粉样蛋白产生并聚集 —— 这可能是机体对抗病毒的防御机制，但长期异常聚集可能加剧认知功能损伤，与新冠后遗症中的记忆衰退相关。
此外，视网膜作为中枢神经系统的 “可视窗口”，其淀粉样蛋白水平或可作为检测新冠长期神经影响的生物标志物。未来通过视网膜成像监测淀粉样蛋白沉积，可能为 “长新冠” 神经症状提供早期诊断依据。
小结
该研究首次在人体组织和类器官模型中证实，新冠病毒 Spike 1 蛋白可诱导阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白病理变化，为理解新冠与神经退行性疾病的关联提供了直接证据。NRP1 抑制剂的潜在疗效，也为开发针对新冠神经后遗症的治疗策略提供了方向。
未来研究需进一步探索新冠感染与阿尔茨海默病风险的长期关联，并验证视网膜成像在临床监测中的应用价值，以应对这一全球性健康挑战。
参考文献：
SEAN J. MILLER,RAHUL M. DHODAPKAR,HANDE EDA SUTOVA, et al. SARS-CoV-2 induces Alzheimer's disease–related amyloid-β pathology in ex vivo human retinal explants and retinal organoids, Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.ads5006
