《支气管哮喘防治指南（2024）》[1]明确将“血嗜酸性粒细胞增多、呼出气一氧化氮（FeNO）增高等”列为哮喘未来急性发作的危险因素。这些“生物标志物”的预测价值得到了广泛认可，但它们的协同作用尚未被充分研究。

近期发表于《柳叶刀·呼吸医学》的ORACLE2（Oxford Asthma Attack Risk Scale 2）研究[2]正是针对这一问题，揭示了血嗜酸性粒细胞计数和FeNO在预测哮喘急性发作中的协同作用，为哮喘管理提供了新的视角。


图片

图1 研究截图

 







哮喘急性发作风险预测：

从被动评估到生物标志物驱动精准干预


传统哮喘预测模式的被动性与滞后性局限


现有哮喘管理主要依赖症状（如夜间觉醒、活动受限）和已发生的气道损伤（如肺功能下降、既往急性发作史）进行风险评估，导致预测机制具有被动性——风险因素需在不良事件发生后才能识别。此外，肺功能、症状等可调节指标常独立于急性发作风险变化（如长效支气管舒张剂可改善症状但不减少急性发作），进一步削弱预测的准确性。此类需等待气道损伤出现后才具备预测价值的方法，使干预策略滞后于疾病进展，无法实现早期防控。


2型炎症的核心作用与生物标志物驱动的精准干预


近年研究明确了2型炎症在哮喘急性发作中的核心驱动作用，其可测量、可干预的特性为精准治疗提供了基础。基于血嗜酸性粒细胞和FeNO等生物标志物的分层治疗策略显著降低了不同严重程度哮喘的急性发作风险：轻度患者通过低剂量吸入糖皮质激素控制炎症，中度患者增加糖皮质激素剂量，中重度患者则通过靶向2型炎症通路的生物制剂实现精准干预。这些策略不仅减少炎症活动，更验证了生物标志物在优化治疗中的关键价值。


现有炎症生物标志物研究的局限性与未来方向


当前研究多聚焦单一生物标志物（如单独分析血嗜酸性粒细胞或FeNO），缺乏对多标志物协同作用的系统性探索。尽管生物标志物间存在相关性（如血嗜酸性粒细胞与FeNO均反映2型炎症），但受限于样本量不足和研究方法单一，其在多变量预测模型中的协同增效潜力尚未被充分验证。








从单一指标到多因素预测：

ORACLE2研究的核心发现


正是在这一研究背景下，ORACLE2研究团队提出了一个关键问题：在控制其他临床风险因素的情况下，血嗜酸性粒细胞计数和FeNO这两种反映不同免疫机制的生物标志物，是否能够协同提高哮喘急性发作的预测准确性？这一问题的解答不仅具有理论意义，更可能从根本上改变哮喘急性发作风险分层和治疗决策的临床实践模式。

哮喘作为一种影响全球4亿人口的慢性疾病，其急性发作的预防一直是临床工作的重点目标。ORACLE2通过系统回顾与Meta分析整合了全球22项随机对照试验的对照组数据，共涉及6513名哮喘患者。


研究纳入了固定治疗方案持续至少6个月且测量了基线血嗜酸性粒细胞计数和FeNO的哮喘患者，采用负二项模型分析年化哮喘急性发作率，并对以下关键变量进行精细校正：①疾病严重程度分级 ②急性发作频率 ③哮喘控制问卷（ACQ-5）评分 ④肺功能 ⑤2型炎症生物标志物等。


研究关键发现

1

参与者特征与哮喘急性发作率



研究纳入6513例哮喘患者：


基线特征揭示：中位年龄50岁、女性占比64%、中位BMI 27.0kg/m²、19%的患者有吸烟史、ACQ-5中位评分2.4。


在纳入的哮喘患者中，92%（n=5972）属中重度哮喘（GINA阶梯治疗3-5级）。基线数据显示，多数受试者存在严重急性发作史或哮喘控制不佳（ACQ-5≥1.5），但值得注意的是：20%（1280/6400）受试者既往1年未发生急性发作；15%（929/6055）患者达到部分症状控制（ACQ-5<1.5）。随访期数据显示，5482人/年共记录4615次急性发作（年化发生率0.84次/人/年）。


2

生物标志物的临床预后价值与协同作用



在主要多变量回归分析中，研究发现：较高的血嗜酸性粒细胞计数或FeNO值都与较高的哮喘急性发作风险相关[血嗜酸性粒细胞计数每增加10倍，哮喘急性发作风险的比率比（RR）为1.48（95% CI 1.30-1.68）；FeNO每增加10倍，RR为1.44（95% CI 1.26-1.65）]。

其他多变量模型中的预后因素包括：


  • 过去一年急性发作史[有vs无，RR 1.94（95% CI 1.61-2.32）]；


  • 疾病严重程度[重度vs中度，RR 1.57（95% CI 1.22-2.03）]；


  • 第一秒用力呼气容积（FEV1）预计值百分比[每下降10%，RR 1.11（95% CI 1.08-1.15）]；


  • ACQ-5评分[每增加0.5，RR 1.10（95% CI 1.07-1.13）]。


该模型的解释变异度为23%（调整R²）。


图片

图2 基线特征与随访期间严重哮喘急性发作数量关联的森林图


研究观察到血嗜酸性粒细胞计数和FeNO之间存在协同作用（P interaction=0.045），这在图3A的分离样条曲线中得到证实。研究人群中高2型炎症负担普遍存在（图3B），这一发现在未根据生物标志物选择患者的随机对照试验子集中也得到证实。分类分析也显示了协同作用和高患病率，预先指定的血嗜酸性粒细胞计数≥0.30×10⁹/L和FeNO≥50ppb的联合升高与血嗜酸性粒细胞计数<0.15×10⁹/L和FeNO<25ppb相比，RR几乎翻倍[RR 1.47（95% CI 1.30-1.66）vs 0.76（0.68-0.86）]。


值得注意的是，支气管舒张剂后FEV1可逆性与未来重度哮喘急性发作风险呈非线性关联（图3C）。临床常用的12%可逆性临界值（图3D）对应的校正后急性发作率处于最低值区间，而当可逆性>25%时哮喘急性发作风险显著升高。


图片

图3：基线血嗜酸性粒细胞计数每FeNO组和FEV1支气管舒张剂可逆性与估计年化严重哮喘急性发作率的关系及密度图

注：A）血嗜酸性粒细胞计数（×10⁹/L）与估计年化严重哮喘急性发作率的关系样条图，按基线FeNO值分组。B）支气管舒张剂后FEV1可逆性（%）与估计年化严重哮喘急性发作率的关系样条图。C）按基线FeNO值分组的基线血嗜酸性粒细胞计数观察的概率密度。D）基线FEV1支气管舒张剂可逆性观察的概率密度。








从机制到临床实践：

个体化评估与治疗决策


血嗜酸性粒细胞和FeNO的联合预测优势源于它们反映了哮喘中2型免疫反应的不同方面。血嗜酸性粒细胞计数反映循环的IL-5和系统效应细胞池，而FeNO是IL-13介导的标志物，反映气道系统中的2型细胞因子、趋化因子和报警素信号。两者共同升高提示嗜酸性粒细胞向支气管迁移，并且与哮喘急性发作相关的气道病理（包括异常黏液产生、气道壁增厚和支气管运动张力增加）发展风险增加。

研究人员之前发现，尽管接受足够的吸入性糖皮质激素治疗，持续升高的FeNO和血嗜酸性粒细胞计数提示仍有糖皮质激素抵抗性2型炎症和难治性哮喘存在。哮喘患者的气道黏液栓塞已与嗜酸性粒细胞增多和气流阻塞加重密切相关。这些发现强调了生物标志物在识别高风险患者方面的重要价值，特别是考虑到它们可识别从抗炎治疗中获益最大的患者群体。


本研究的主要发现对临床实践具有深远影响：高血嗜酸性粒细胞和高FeNO共同存在比单独任一因素关联的风险更高，给出了针对性的临床治疗契机。而中度FEV1支气管舒张剂可逆性与未来哮喘急性发作风险降低相关，这一发现挑战了传统观念。研究结果强调了对哮喘患者进行全面风险分层的重要性，未来基于ORACLE2数据集开发的预测模型有望以生物标志物为中心，实现更精准的个体化治疗策略。


参考文献：
[1]Meulmeester FL, Mailhot-Larouche S, Celis-Preciado C, et al. Inflammatory and clinical risk factors for asthma attacks (ORACLE2): a patient-level meta-analysis of control groups of 22 randomised trials. Lancet Respir Med. 2025;9(5):1-12. 

[2]中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南（2024年版）. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 208-248.


图片