引言
系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性多系统的自身免疫性疾病，通常影响育龄妇女。SLE患病率为每10万人20至150例，主要取决于遗传因素。SLE的特征在于严重程度，持续时间和器官受累的高度异质性，这种临床异质性源于构成该疾病基础的多种相互关联的免疫和信号传导途径的失调。SLE的病程通常遵循高疾病活动性与疾病静止期交替的一般模式。这些疾病发作的持续时间，炎症强度和器官受累相对不可预测。
在过去的十年中，随着两种单克隆抗体（belimumab和anifrolumab）和voclosporin治疗狼疮性肾炎的批准，SLE新疗法的开发取得了重大进展，包括针对特定免疫途径的方法，以及恢复免疫稳态的努力，例如消除致病性B细胞的CAR-T细胞疗法，低剂量IL-2或调节性T细胞疗法。而许多在研药物的II/III期阳性临床试验预示着更多新药有望获得批准。
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一、SLE的疾病异质性
SLE由于多器官受累，患者表现出多种症状和实验室异常。SLE可以影响粘膜皮肤系统，导致脱发，口腔溃疡和阳光敏感的面部皮疹，以及更深的炎症性皮疹，甚至引起永久性疤痕。当它影响肌肉骨骼系统时，SLE会导致关节和/或腱鞘发炎，导致慢性关节松弛。它还可以影响血液系统，引起血细胞减少症，浆膜炎症导致心包炎和/或胸膜炎。SLE特别针对肾脏，在几乎一半的患者中引起肾小球肾炎（狼疮性肾炎，LN），这是SLE最常见的严重器官表现。最后，SLE可影响神经系统，引起多种症状，最明显的是脑血管事件，癫痫发作和器质性脑综合征。
机制上讲，SLE归因于适应性免疫应答的异常，最终导致自身抗体的产生，调节性（Treg）T细胞功能的降低，自我定向的细胞毒性T细胞应答的增加以及炎性细胞的扩增和浸润。引发的病理学因素包括IL-2水平的降低、先天免疫细胞如单核细胞，中性粒细胞以及血小板的激活。这些免疫介质并非独立的工作，而是相互交织形成复杂的致病网络。在细胞水平上同样存在复杂的致病网络，包括激酶和磷酸酶的激活，转录因子的失调，异常的糖酵解，谷氨酰胺分解和氧化磷酸化，以及氧化应激和线粒体异常。
遗传因素
与普通人群相比，SLE患者的亲属患SLE的风险增加（二级亲属为3.6倍，一级亲属为10.3倍）。现在已知有许多非常罕见的单基因突变可以单独引起SLE，每种突变都通过独特的途径。其中突出的是补体因子缺陷-例如补体C1q亚组分缺陷，导致凋亡细胞清除不良；或C4缺陷，导致自身反应性B细胞缺失缺陷；以及DNAse缺陷，导致循环DNA裂解不良。编码Toll样受体7（TLR 7）基因的功能获得突变也可能引起SLE。
环境和表观遗传因素
SLE也可以通过分子模拟和TLR的参与由环境因素触发。SLE疾病最常见的两种环境触发因素是紫外线和致病病原体。紫外线可以促使角质形成细胞死亡并释放自身抗原，从而激活自身反应性细胞。它可能进一步募集和激活嗜中性粒细胞以产生NETs，并进一步促进皮肤炎症。EBV病毒通过分子模拟或调节多个转录因子位点来促进细胞的自身免疫表型，从而引发SLE。
研究还发现了SLE患者的微生物组改变。还有高度暴露于细颗粒物等空气污染物也与SLE发病有关，尤其是在高遗传风险的患者中。除了这些环境因素之外，一些药物如普鲁卡因胺（抗心律失常），肼苯哒嗪（血管扩张剂）或米诺环素（抗生素）等也可能具有表观遗传效应，有助于SLE的发展。
性别相关因素
SLE多发于女性，性激素，特别是雌激素是重要因素。此外，女性SLE的发病率也受到第二条X染色体的影响，该染色体编码免疫相关蛋白，如TLR-7和TLR-8，女性SLE患者的X染色体不完全失活与自身免疫的发展有关。
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二、SLE的传统治疗
大多数SLE疾病发作最初是用不同剂量的皮质类固醇治疗的。然而，皮质类固醇并不是都有效，并且具有时间和剂量依赖性的副作用，这些副作用会增加SLE的发病率和死亡率，包括体重增加，糖尿病，心血管疾病，感染，骨质疏松症和白内障。因此，新药开发的主要策略之一是寻找可以减少甚至消除皮质类固醇使用的治疗方法。
羟氯喹（HCQ）是一种干扰内体TLR信号传导的抗疟药，是SLE疾病缓解治疗的基石。HCQ可减少疾病活动，已被证明可降低SLE发病率和死亡率。HCQ通常耐受性良好，但长时间使用后可能导致视网膜毒性。另外，HCQ通常不足以作为单一疗法，需要额外的免疫抑制药物-通常是抗代谢药物，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤来控制疾病活动。
有丝分裂抑制剂环磷酰胺是另一种公认的SLE药物。它可以减缓LN向终末期肾病的进展。然而，环磷酰胺被发现对膀胱和骨髓有毒副作用，并且导致SLE患者的严重感染和卵巢早衰。
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三、针对免疫细胞的抗体治疗
由于自身抗体和B细胞在SLE发病机制中的重要性，B细胞清除疗法备受瞩目。第一种用于SLE清除B细胞的生物制剂是利妥昔单抗，一种抗CD20嵌合单克隆抗体。利妥昔单抗在两项针对SLE随机临床试验（RCT）中进行了测试，然而却没显示出比安慰剂更好的效果。这可能是由于B细胞清除不完全，特别是在淋巴结等组织中。
另外两个抗CD20抗体obinutuzumab和ocrelizumab也在SLE的临床研究中进行了测试。ocrelizumab的试验不太顺利，一个因为无效，一个因为感染风险太高而提前终止。但Obinutuzumab在狼疮肾炎的 III 期试验中取得了成功，和标准治疗联用，显著提高了肾脏完全缓解 CR 的比例（46.4%比33.1%，P=0.02)。这再次证明了 B 细胞靶向治疗的价值。
此外，CD20 主要在未成熟和成熟 B细胞上表达，而在产生大量致病抗体的浆母细胞和浆细胞上表达量很低。所以，研究人员也在寻找其他靶点，比如 CD19，CD22，BAFF-R 和CXCR5 。这些靶点分别位于B 细胞发育的不同阶段，多个靶向药物正处于临床研究中。
浆细胞清除
浆细胞代表B细胞分化为抗体分泌细胞的最后阶段，这些浆细胞是长期自身免疫的主要驱动因素。浆细胞表达多种抗原：其中一些是浆细胞特异性的（例如CD138或BCMA），有一些（如CD19或CD38）也存在于其他免疫细胞。
Daratumumab最初是为多发性骨髓瘤开发的CD38靶向抗体，其清除CD38+细胞，其在SLE和LN患者中显示出有希望的结果。其他多个靶向CD38的单克隆抗体也在SLE药物开发管线中，包括mezagitamab（NCT03724916）和felzartamab（NCT05140824）。
靶向FcRn
Fc受体（FcRn）的新生儿同种型促进循环免疫球蛋白的再循环，从而大大延长其半衰期。Nipocalimab是一种靶向FcRn的去糖基化IgG1抗体，已被证明可以剂量依赖性地降低总抗体和自身反应性抗体。其目前在SLE患者中正进行II期试验（NCT04882878）。
靶向pDC
I型干扰素（IFN-I）在SLE中的作用已得到充分证明，浆细胞样树突状细胞（pDC）是其主要来源，这促进开发了针对pDC的治疗方法。Litifilimab是一种IgG1的单克隆抗体，可识别pDC特异性标记物血液树突状细胞抗原II（BDCA）。Litifilimab在两项II期试验中对皮肤狼疮患者和SLE患者显示出临床疗效，但对关节狼疮表现的疗效较差。Daxdilimab是靶向免疫球蛋白样转录物7（ILT7）的单克隆抗体，在II期非肾脏SLE试验（NCT04925934）中未达到其主要疗效终点，但目前正在进行另一项LN研究（NCT05540665）。
针对共刺激受体的抗体
抗原呈递后的T细胞活化需要共刺激，这是通过T细胞和抗原呈递细胞的细胞表面上的同源受体与细胞表面配体的结合来提供的。阻断CD40/CD40L轴是SLE开发中最有前景和最领先的，其他几种途径也正在开发中。
Dapirolizumab最近已在SLE中进行了测试，尽管II期试验未达到其主要剂量反应疗效结果，但据报道III期研究呈阳性。相比之下，在LN患者中，BI655064的CD40阻断性抗体显示出令人失望的结果，已停止开发。另一种抗CD40单克隆抗体（iscalimab）目前正在SLE和LN患者的试验中进行测试（NCT03656562和NCT03610516）。
Abatacept是CTLR-4的FC融合蛋白，可以阻断CD28与其配体CD80/86的结合，然而，Abatacept在SLE的II期试验中未能显示出临床疗效。此外，BTLA激动剂（LY3361237）目前处于SLE的II期，预计很快就会有结果（NCT05123586）。
四、抗细胞因子疗法
Belimumab是一种中和循环BAFF的IgG1抗体，已在非肾性SLE的两项III期研究中进行了评估，自身抗体滴度以及粘膜皮肤，关节和血管疾病相关表现均得到改善。这些结果促使belimumab被批准，成为50多年来SLE的第一种批准药物。
Telitacicept是一种TACI-FC融合蛋白，可识别并阻断BAFF和增殖诱导配体（APRIL）。Telitacicept在IIb期研究中显示出对非肾性SLE患者的疗效，目前正在III期研究（NCT05306574）中进行测试。
1型IFN
1型IFN升高存在于50-90%的SLE患者中，并对先天性和适应性免疫细胞产生多种去调节作用。然而，rontalizumab和sifalimumab在内的几种IFN-α靶向单克隆抗体未能在SLE中显示出疗效，这可能是由于无法抑制所有的IFN-α亚型。
Anifrolumab是一种IgG1的单克隆抗体，靶向IFNAR受体，在SLE的两项III期试验（TULIP-1和TULIP-2）中进行了评估。虽然试验之间存在差异，但许多次要终点有利于anifrolumab组，这促使其被批准用于治疗SLE。anifrolumab在粘膜皮肤SLE表现的患者中显示出优异的疗效。然而，阻断1型IFN的代价是病毒感染或再激活的风险增加，例如水痘带状疱疹或流感。
IL-23和IL-17
IL-23参与幼稚CD4+T细胞极化为TH17致病表型，而TH17细胞通过产生IL-17参与SLE疾病进展和器官炎症。ustekinumab是一种通过中和IL-23p40亚基来抑制TH17极化的单克隆抗体，虽然ustekinumab的II期试验在SLE中显示出有希望的结果，但这些结果在随后的III期试验中没有重复。Guselkumab是另一种针对IL-23的单克隆抗体，目前正在LN患者中进行测试（NCT04376827）。抗IL-17A单克隆抗体secukinumab已在III期试验中进行了测试，该试验在无效分析后早期终止（NCT04181762）。
其他细胞因子靶标
评估针对SLE中其他细胞因子的单克隆抗体的试验，例如IL-6（PF-04236921），IL-6受体（vobarilizumab，NCT02437890）或IL-21（BOS161721，NCT03371251）尚未显示出临床上有意义的改善。类似地，用单克隆抗体BT063（NCT02554019）抑制IL-10（一种参与B细胞成熟并具有免疫调节特性的细胞因子）也未能证明其功效。
五、免疫细胞信号抑制剂
许多公认的细胞因子及其同源受体使用共享的细胞内信号传导途径。这开辟了通过抑制所涉及的信号传导途径同时抑制几种细胞因子的可能性。JAK–STAT途径是细胞因子参与的主要细胞内信号传导途径之一，因此受到了广泛关注。
JAK抑制剂
JAK-STAT途径与SLE中的几种关键细胞因子有关，例如1型IFN和IL-10，以及IL-12和IL-23。JAK-STAT信号传导在调节T细胞中的干扰素途径和B细胞中自身抗体的产生中很重要，所有这些都与SLE易感性有关。
Tofacitinib 是一种 pan JAK 抑制剂，早期研究显示它能抑制1型IFN信号，减少低密度粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱（NETs）。Baricitinib主要抑制 JAK1 和 JAK2，II 期试验中显示出改善皮肤关节症状和降低抗 dsDNA 抗体的效果，但 III 期产生不一致的结果，一个成功 （BRAVE1），一个失败（BRAVE2）。还有 Filgotinib （JAK1抑制剂）和 Lanraplenib（SYK 抑制剂）的联合试验，以及 Upadacitinib （JAK1抑制剂）和 Elubrutinib （BTK 抑制剂）的联合试验，都在探索中。
此外，FDA 对高剂量的 pan JAK 抑制剂比如 Tofacitinib 发出了安全警告，提示可能存在血栓、心血管事件甚至癌症风险。由于大约三分之一的SLE患者具有抗磷脂抗体（这会增加血栓栓塞和心血管事件的风险），因此开发此类治疗剂需要格外谨慎。
TYK2抑制剂
TYK2 是 JAK 家族的另一个成员，其选择性抑制也能影响多个促炎细胞因子的信号。Deucravacitinib 是一种新型的选择性 TYK2 抑制剂，II 期试验显示高于安慰剂的药效，但感染和皮肤问题比如皮疹、痤疮的发生率也更高。还有一项正在进行的II期研究正在测试另一种用于SLE的TYK2抑制剂GLPG3667（NCT05856448）。
BTK抑制剂
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK） 是 B 细胞受体信号通路中的关键分子，抑制它能限制 B 细胞的活化。许多BTK 抑制剂，比如 Evobrutinib、Fenebrutinib、Branrutinib、Orelabrutinib、Elubrutinib，都在 SLE 中进行了 II 期试验。evobrutinib（NCT02975336）和fenebrutinib（NCT02908100）均未显示对SLE疾病严重程度的显著影响。Orelabrutinib在I/II期联合临床试验中进行了评估，结果显示蛋白尿，抗dsDNA和IgG水平降低，总B细胞计数与补体C4水平升高。IIb期临床试验（NCT05688696）目前正在进行中。
mTOR抑制剂
雷帕霉素（mTOR）途径哺乳动物靶标的过度活化导致Treg细胞的抑制，自身反应性T效应细胞的促进，自身反应性B细胞的存活并分化为抗体产生细胞，免疫细胞中的高代谢状态以及单核细胞过量产生干扰素，所有这些都导致自身免疫反应增加。
mTOR抑制剂Sirolimus 在真实世界和Meta 分析中显示出一定的益处。此外，双重mTORC1/mTORC2抑制剂INK128 这种更强力的 mTOR 抑制剂在动物模型中也显示出效果。未来，mTOR 抑制剂可能与现有免疫抑制剂联合使用，以期达到更好的疗效。
磷酸酶抑制剂
钙调神经磷酸酶是一种钙-钙调蛋白依赖性磷酸酶，参与介导T细胞活化的细胞内信号传导途径。钙调神经磷酸酶抑制剂，如环孢菌素和他克莫司，已经在SLE中使用了几十年，因为它们不仅抑制T细胞活化，而且稳定足细胞的细胞骨架。长期研究证明了环孢菌素作为维持治疗的安全性和有效性，环孢菌素的另一个优点是可以在怀孕期间使用。然而，肾毒性仍然是一个问题，限制了它的使用。
Voclosporin 是一种更新一代的Calcineurin 抑制剂，它的药代动力学和安全性有所改善。根据AURA-LV和AURORA-1试验的结果，Voclosporin已被批准用于LN，与安慰剂相比，高剂量组的完全肾反应率约为50%。
六、Treg细胞增强方法
IL-2通过促进Treg细胞的发育和功能在免疫耐受中发挥重要作用。在自身免疫条件下刺激Treg细胞的低剂量IL-2（IL-2LD）疗法已被广泛评论。大量的临床试验已经证实了IL-2LD在 SLE 中的有效性，它能改善疾病活动指数 SLEDAI、SRI 4，减少蛋白尿，减少激素用量，改善皮肤、关节、脱发等症状，还能降低致病性的T 细胞比如 Tfh、Th17和 B 细胞。
总体而言，IL-2LD为恢复SLE 患者的免疫平衡提供了一个非常有希望的方向。除了 IL 2，直接输注扩增后的Treg 细胞也是一个方向，但如何保证这些细胞在体内稳定持久地工作，还是个技术难题。
七、靶向补体系统
LN中通过经典途径和凝集素途径持续激活补体系统。所以，靶向补体系统也是一个治疗策略。Avacopan 是一种口服的 C5a 受体拮抗剂，C5a 是补体激活后产生的一种强效炎症介质，Avacopan 在 ANCA 相关血管炎中显示出非常好的效果，现在也在 SLE 中进行评估。
Ravulizumab 是一种抗C5 的单抗，能阻止膜攻击复合物 MAC 的形成，Ravulizumab已经获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症、非典型溶血性尿毒综合征和重症肌无力，现在也在早期狼疮肾炎和IgA 肾病中进行试验。
替代补体途径因子D的口服抑制剂Vemircopan（ALXN2050）也正在LN和IgA肾病患者中进行评估（NCT05097989）。补体因子B抑制剂iptacopan的测试正在进行II期试验（NCT05268289）。
八、细胞疗法
靶向B细胞的CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法现在是SLE和其他自身免疫性疾病的主要研究重点。在一项单中心研究中，8名严重难治性SLE患者接受了靶向B细胞特异性抗原CD19的自体第二代CAR-T细胞治疗，其中五人经历了低度的细胞因子释放综合征。同时，观察到外周B细胞快速清除，自身抗体滴度和疾病活性迅速降低。令人兴奋的是，尽管B细胞在3-4内完全再生，但未发现临床复发迹象。此外，在难治性LN患者中使用双特异性CD19/BCMA CAR-T细胞的概念验证I期研究中显示出阳性结果。在这项研究中，所有自身抗体消失。
基于Treg的细胞疗法
恢复SLE中的Treg细胞调节功能和免疫稳态至关重要，这可以通过基于Treg细胞本身操作的疗法来实现。目前，受到关注的是自身抗原特异性CAR-Treg细胞的过继转移。在最近的一项动物研究中，原代人Treg细胞与CD19 CAR的mRNA共转染，在SLE的人源化小鼠模型中，所得的CAR Treg细胞抑制了B细胞并降低自身免疫标志物。
间充质干细胞
间充质干细胞是具有免疫调节特性的非造血多能成纤维细胞干细胞的子集。它们存在于所有器官中，可以从脐带血中收集。包括随机对照试验在内的多项研究报道，干细胞注射可改善严重SLE，但荟萃分析显示，12岁后临床获益不持久。
九、靶向其它机制
血小板抑制
血小板参与SLE免疫失调的许多方面，包括pDC产生IFN-1，中性粒细胞活化和Treg细胞功能障碍，所有这些都会导致器官损伤。血小板可以通过抑制其活化直接靶向，也可以通过靶向具有促炎特性的血小板分子如CD40L或P-选择素间接靶向。
免疫代谢
代谢途径是免疫细胞功能的重要决定因素，代谢调节可以纠正其异常功能并改善疾病活动。二甲双胍是一种用于治疗糖尿病的药物，在SLE患者中进行了试验，结果显示中度至重度眩晕减少，皮质类固醇使用减少。另一种抗糖尿病药物格列福嗪在免疫介导的肾小球肾炎中表现出抗蛋白尿和肾保护作用，它们可能改善SLE患者的肾脏和心血管结局。用于治疗糖尿病和肥胖症的胰高血糖素样肽1（GLP-1）类似物也可能对SLE和LN产生影响。
抗氧化药物
活性氧参与包括SLE在内的多种疾病的发病机制，抗氧化剂可用作辅助治疗。N-乙酰半胱氨酸是一种口服抗氧化剂，在双盲RCT213中显示出功效。正在进行更大规模的试验（NCT00775476）。
十、双特异性抗体
最初开发用于癌症适应症的双特异性T细胞接合器，可以靶向B细胞和T细胞的bsAb是自身免疫性疾病中有前途的治疗手段Teclistamab是一种靶向BCMA和CD3的bsAb，已成功治疗难治性SLE患者以及其他全身性自身免疫性疾病。Mosunetuzumab，一种CD3XCD20的bsAb目前正在进行SLE测试（NCT05155345）。Blinatomumab，一种CD19×CD3的bsAb在严重系统性硬化症和类风湿性关节炎中显示出疗效，SLE的II期临床试验正在开始（NCT06570798）。CD22×CD20的bsAb也被认为可能用于SLE。
Rozibafusp alfa（AMG 570）是一种靶向ICOS和BAFF的bsAb，两者都参与调节T细胞活化和B细胞存活。SLE的临床研究已经完成，但结果尚未报道（NCT04058028）。Obexelimab（XmAb5871）是一种靶向CD19和FcγRIIb的bsAb，未能达到其主要终点。PRV-3279是一种靶向FcγRIIb和CD79B的新型bsAb，是另一种正在探索其在SLE中治疗潜力的候选药物（NCT05087628）。这些研究表明，使用双特异性或三特异性抗体治疗SLE是有效靶向免疫途径并使用协同方法控制疾病的非常有前途的途径。
结语
参考资料：
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