中年发福，腰围变粗，啤酒肚显现，减肥困难，困扰着许多人，尤其是腹部脂肪堆积不仅影响外观，更会加速衰老、减缓代谢，增加糖尿病、心脏病等慢性疾病风险。
很多人以为中年发福是吃出来的，因此开启了控制口腹之欲的减肥之路。
实际上，中年发福不光是吃出来的！
近日，美国希望之城国家医疗中心联合加州大学洛杉矶分校的研究团队在Science杂志发表研究成果，探究了白色脂肪随年龄增长的分子和细胞机制，揭示了在中年的时候，一种新的脂肪祖细胞在这个时期变得活跃，并产生新的脂肪细胞，并阐明其通过特定信号通路促进脂肪生成的机制，为干预年龄相关肥胖及延长健康寿命提供了新靶点。
研究思路
一、中年时脂肪生成增加
本研究以雄性中年小鼠为模型，检测发现中年小鼠与人类"中年发福"的代谢特征相似：内脏脂肪组织中新生脂肪细胞比例急剧上升，其中白色脂肪组织增加最多，伴随着糖代谢异常（葡萄糖耐受受损和胰岛素抵抗增加）。
对此，研究人员通过AdipoChaser(负向追踪成熟细胞)和PdgfraChaser(正向追踪祖细胞来源)两种谱系追踪小鼠模型探讨了中年期内脏型白色脂肪组织生成变化情况。检测发现年轻小鼠(3-6月龄)的新生白色脂肪细胞很少，而中年小鼠（12月龄）高达80%的白色脂肪细胞是新生的，且主要来源于PdgfraAPCs；脂肪细胞大小在12个月大时也增加，证实脂肪细胞肥大。
通过单细胞RNA测序，研究者鉴定出一个独特的前脂肪细胞亚群APC，其动态变化完美对应小鼠肥胖进程。
二、中年小鼠体内的APC具有高成脂能力
研究人员探讨了中年期脂肪前体细胞(APC)的功能，检测发现与各类干细胞随年龄衰退的普遍规律不同，中年小鼠内脏脂肪前体细胞（APC）展现出异常活跃的增殖分化能力。通过将年轻(2.5月龄)和中年(12月龄)小鼠来源的性腺白色脂肪组织移植到年轻小鼠皮下，发现中年期APC能生成显著更多的脂肪细胞。反向标记实验排除了品系差异。进一步实验表明这种高成脂能力在中年期达到峰值(18月龄APC能力下降)，且将年轻APC移植到年老环境短时间内不足以诱导其高成脂。
三、scRNA-seq分析确定了小鼠的年龄特异性定型前脂肪细胞群CP-A
研究人员采用scRNA-seq数据探讨中年小鼠APC成脂特性的分子机制，分析发现在中年小鼠内脏脂肪中鉴定出一种新的脂肪前体细胞亚群CP-A
实验结果表明CP-A细胞具有显著的增殖优势和成脂分化能力。CP-A的数量在中年（小鼠12月龄）的内脏脂肪中达到顶峰，但是在老年后（小鼠18月龄）显著下降，说明这类细胞只与中年时间阶段脂肪新生密切相关，是中年内脏脂肪快速扩张的核心驱动力。
四、人类白色脂肪细胞显示出与年龄相关的APC重塑相似模式
研究人员进一步对6名成年男性胰脏周围内脏脂肪组织进行单细胞测序分析，发现其中存在与小鼠CP-A对应的细胞亚群。流式细胞术进一步证实，人类内脏脂肪中的CP-A细胞比例会随年龄增长而升高。也就是说，人到中年后，内脏脂肪中的这类前体细胞会越来越丰富。该现象提示，人类中年阶段同样经历了类似的脂肪谱系重塑过程，CP-A细胞可能导致与年龄相关的肥胖。
小鼠scRNA-seq数据的通路分析表明，CP-A中脂肪生成通路被显著富集。实验验证发现中年小鼠的CP-A具有很高的增殖率及脂肪生成能力。
五、LIFR-STAT3轴是CP-A脂肪生成所必需的
既往研究表明白血病抑制因子受体（LIFR）是小鼠和人类共有的主要CP-A标志物之一，因此研究人员探索了LIFR在CP-A中的功能。研究人员首先在体外培养的中年小鼠CP-A细胞中加入LIFR特异性抑制剂（EC359）或采用RNA干扰技术下调CP-A细胞中的LIFR基因，结果CP-A细胞的分化几乎被完全阻断；此外，在年轻小鼠的脂肪前体细胞中过表达LIFR，则可以大幅提高其成脂分化能力。
LIFR能够激活下游的STAT3信号通路，抑制STAT3也能够显著降低CP-A细胞的脂肪生成能力。这些结果共同揭示了LIFR-STAT3信号轴是CP-A细胞脂肪生成所必需的关键机制。
小结
综上所述，这项研究挖掘出来了一种新的脂肪细胞前体CP-A，这群细胞在在中年时期突然活跃，疯狂增殖并变身成脂肪细胞，导致内脏脂肪悄悄膨胀，是“中年发福”的罪魁祸首，此外，阻断LIFR-STAT3通路可以直接抑制这群细胞成为脂肪细胞，给中年发福按下暂停键！这项研究为开发出预防和治疗与年龄相关的代谢紊乱挖掘出了新策略，有助于调节中年健康及代谢紊乱。
看完这篇研究，就可以给别人说，我中年发福不是不努力减肥健身，而是这群细胞的问题。
参考文献：
[1]Wang G, Li G, Song A, et al. Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis. Science. 2025;388(6745):eadj0430.
撰写：MIE
编辑：小饼干
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