约12%-14%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带KRAS G12C突变，尽管已有少数靶向疗法获批，但这类患者仍需更多治疗选择来改善临床获益。
Divarasib（GDC-6036）是一种口服、强效、高选择性的新一代KRAS G12C抑制剂。在体外研究中，相比目前美国FDA批准的两款KRAS抑制剂，divarasib的选择性和药效更强。此前在1期试验中，divarasib对KRAS G12C阳性NSCLC已展现出抗肿瘤活性。近日，其最新长期随访研究结果发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology），divarasib对晚期KRAS G12C阳性NSCLC患者表现出了长期安全性和持久的抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达55.6%，疾病控制率（DCR）高达88.9%。
截图来源：Journal of Clinical Oncology
截至2024年4月1日，这项1期试验共入组65例晚期KRAS G12C阳性NSCLC患者，涵盖50 mg ~ 400 mg四个剂量组，其中17例患者（26%）仍在接受治疗，31例患者（48%）的治疗超过1年，中位治疗时间为11个月。
Divarasib带来高效持久缓解。在63名可评估患者中，ORR达55.6%，意味着过半患者肿瘤明显缩小，包括1名患者完全缓解（病灶消失）；DCR高达88.9%。从治疗到缓解的中位时间为1.3个月，中位缓解持续时间（DoR）18个月。
所有65名患者的中位无进展生存期（PFS）13.8个月。
在400mg剂量组，ORR为59.1%，中位DoR为14个月，中位PFS达15.3个月。
论文指出，相比现有两款美国FDA批准的KRAS抑制剂在各自早期研究中的数据，divarasib带来的缓解率更高，PFS更是近乎翻倍。
Divarasib的长期耐受性良好。61名患者（94%）出现至少一次治疗相关不良事件（TRAE），其中11名患者（17%）出现3~4级TRAE；大多数TRAE（95.4%）为1级或2级。最常见的TRAE是恶心、呕吐和腹泻。未报告剂量限制性毒性。研究特别关注了治疗1年后的新发TRAE，在31名用药超过1年的患者中，17名（54.8%）出现新发TRAE，无患者出现新发3~5级TRAE。最常见的新发TRAE为淀粉酶升高（n=4）、腹泻（n=3）和脂肪酶升高（n=3）。无新发TRAE导致剂量减少或停用divarasib。
基于这些数据，研究团队正在3期试验Krascendo 1中比较divarasib与现有KRAS抑制剂治疗KRAS G12C阳性NSCLC的效果。目前研究团队也在进一步探索其与免疫疗法联合治疗的前景。期待这款疗法取得更多积极进展，为患者提供更丰富的治疗选择。
参考资料
[1] Adrian G. Sacher, et al., (2025). Single-Agent Divarasib in Patients With KRAS G12C–Positive Non–Small Cell Lung Cancer: Long-Term Follow-Up of a Phase I Study. JCO, DOI:10.1200/JCO-25-00040
