塑料中邻苯二甲酸酯与心血管疾病的风险提升相关 | eBioMedicine7月编辑精选

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玛仕度肽，一种同时作用于胰高血糖素样肽1受体和胰高血糖素受体的双重激动剂，缓解糖尿病相关的认知功能障碍：来自多组学分析的机制见解

2型糖尿病与加速的认知能力下降密切相关，临床流行病学研究显示，与没有糖尿病的人群相比，糖尿病患者的痴呆风险增加1.5到2倍，并且从轻度认知障碍向阿尔茨海默病的进展速度也更快。肥胖通过代谢失调、神经炎症以及血脑屏障功能障碍，加重痴呆的发展。然而，现有的常规治疗方法，例如生活方式干预、胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）单药治疗，效果有限。玛仕度肽（Mazdutide）是一种GLP-1R和胰高血糖素受体（GCGR）的双重激动剂，其在三期临床试验中显示出优越的减重效果以及多项代谢方面的益处。迄今为止，玛仕度肽已经过多项临床试验，其在2型糖尿病和减重方面的疗效与安全性已得到全面验证，但其对神经认知的影响尚未被研究。在本研究中，作者通过2型糖尿病小鼠模型，表明玛仕度肽在改善糖尿病相关认知障碍（DACD）方面优于GLP-1R单药（度拉鲁肽，dulaglutide）治疗，实现了更显著的体重减轻、血糖控制以及海马突触可塑性障碍的逆转。此外，玛仕度肽还恢复了神经元的完整性，减少了脱髓鞘，并增强了突触可塑性。重要的是，作者阐明了改善认知障碍和病理变化的关键机制，发现Slc17a6/VGlut2介导的谷氨酸能失调是DACD的一个关键因素。玛仕度肽通过下调VGlut2的表达以及调节NMDA受体与GABA受体的相互作用，实现了兴奋性和抑制性神经递质传递的平衡。多组学整合分析显示，玛仕度肽相比度拉鲁肽更倾向于激活不同的通路（神经传递、氧化应激和神经炎症），突显了GCGR在神经保护中的作用。这表明，双重激活GLP-1R和GCGR可能在谷氨酸能神经传递中发挥动态调节作用，并促进整体代谢过程的改善。本研究提供了关于GLP-1R/GCGR双重激动剂如何缓解DACD的机制理解，为开发新一代同时靶向2型糖尿病中的代谢和神经认知功能障碍的治疗方案提供了重要的设计蓝图。

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塑料中邻苯二甲酸酯暴露与心血管疾病：全球相关死亡率和生命年损失的估算

邻苯二甲酸酯（DEHP）广泛用于塑料材料的生产，并被发现与氧化应激增加、代谢功能障碍以及心血管疾病的风险提升相关。目前已有针对美国的DEHP相关心血管死亡率的估算，但全球范围内的估算仍是必要的，以支持正在进行的《全球塑料条约》谈判中的决策制定。本研究表明，在2018年，全球估算有356,238例死亡与DEHP暴露相关，占55-64岁人群所有心血管疾病死亡的13.497%。其中，349,113例归因于塑料的使用。此外，DEHP暴露导致的心血管疾病死亡的地理差异明显，南亚和中东地区比例最高，达16.807%。中东、南亚、东亚及太平洋地区贡献了DEHP暴露相关心血管疾病死亡的最大比例，总计达73.163%。在全球范围内，DEHP暴露导致约1047.3万年的早逝生命损失。本研究及以往研究证据强调了需要全球范围内采取政策干预措施以减少DEHP暴露的迫切性，特别是在塑料生产和使用高发的国家以及人口老龄化严重的地区。DEHP暴露带来了全球负担，尤其对脆弱人群有更大的影响，呼吁立即采取监管行动以减轻这些风险。未来，全球范围内仍需加强对环境中DEHP暴露的监测与研究，以有效应对这一公共卫生挑战。

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血浆中pTau181/Aβ42、pTau217/Aβ42比值与单一指标在检测脑淀粉样蛋白沉积中的表现比较

早期检测脑淀粉样蛋白沉积（Aβ+）对于诊断阿尔茨海默病以及优化患者管理尤为关键，尤其是在新兴治疗方案不断涌现的背景下。虽然血浆生物标志物具有很大潜力，但通过特定比值结合多种血浆指标的联合诊断价值仍有待深入研究。在本研究中，作者评估了血浆pTau异构体（pTau181和pTau217）与Aβ42比值在检测Aβ+状态中的诊断准确性。利用前瞻性真实世界的ALZAN队列，作者发现血浆pTau181/Aβ42和pTau217/Aβ42比值在检测由脑脊液（CSF）确诊的Aβ+状态方面优于单一生物标志物。这一结果在ADNI队列中得到了验证，该队列中Aβ+状态由正电子发射断层扫描（PET）检测确认。血浆pTau217/Aβ42比值在存在肾功能障碍或样本处理延迟等混杂因素情况下表现出更强的稳定性。最后，基于两个临界值对人群Aβ+风险进行分层有助于减少不确定的检测结果。我们的研究结果进一步支持使用tau和淀粉样蛋白比值，特别是血浆pTau217/Aβ42比值，检测Aβ+状态。通过本项研究，作者期望可以推动这些血浆指标在血液常规检测的更广泛的应用，以实现早期诊断，指导治疗方案，同时可能减少腰穿或PET成像等程序的使用，从而使阿尔茨海默病的早期筛查和管理更加便捷和普及。

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膀胱癌高分辨率转录组图谱揭示功能性髓系亚群在调节免疫微环境中的作用

多样的免疫和非免疫细胞对膀胱癌的发展具有重要影响。然而，现有的单细胞数据尚未充分阐明它们的具体作用。目前关于膀胱癌的资源主要集中在非免疫细胞，且多受限于样本量较小或缺乏与配对正常组织的对比分析。这些限制导致髓系免疫细胞在膀胱癌中的功能动态尚未得到深入研究。本研究对来自11名膀胱癌患者的配对肿瘤与正常膀胱组织进行了单细胞RNA测序。作者阐明了TREM2+巨噬细胞和CMA1+肥大细胞在膀胱癌进展中的作用，特别是它们的代谢重编程和预后价值，并进一步在小鼠模型中证明敲除Trem2可以重塑肿瘤微环境，从而抑制膀胱肿瘤的生长。通过系统的细胞关联去卷积分析，作者识别出了四个免疫细胞模块，并阐明了髓系簇在肿瘤微环境中的异质性作用。作者进一步分析了免疫细胞与非免疫细胞之间的相互作用格局，揭示了APP在小鼠肿瘤模型中调节免疫的作用。本研究阐明了膀胱癌中髓系亚群的异质性及其功能意义，强调了比较配对样本以解析肿瘤微环境的重要性。此外，本研究描绘了巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞状态在膀胱癌中的潜在作用，为进一步研究疾病进展奠定了基础。最后，本研究还强调了靶向TREM2和APP结合免疫治疗具有广阔的应用前景。

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系统性红斑狼疮肾炎精准医疗的进展：基于生物标志物与人工智能的诊断、治疗反应预测及靶向治疗策略

随着精准医疗的快速发展，系统性红斑狼疮肾炎的诊断和治疗策略正逐步朝着更个性化和精准的方向转变。在诊断方面，新的分子生物标志物的发现与应用，以及人工智能和机器学习技术的整合，为明确疾病亚型和预测治疗反应开辟了新的途径，从而优化临床决策支持系统。在治疗领域，靶向生物制剂的创新以及多样化靶向技术的精准应用，显示出提高疗效和减少副作用的潜力。分子生物标志物突破、智能计算工具的不断进步以及开创性的靶向疗法合作，共同推动系统性红斑狼疮肾炎进入一个定制化诊断与干预的新时代。在本综述中，作者系统回顾了以精准医学为视角的系统性红斑狼疮肾炎诊断与治疗的最新进展，特别关注个性化治疗方案的应用及创新疗法，旨在为系统性红斑狼疮肾炎的精准治疗提供新的理论视角和实际策略，推动该领域的临床实践与研究发展。END

Cover image by Lauren Troy

中文翻译为编辑团队提供，一切内容以英文原文为准。

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