双特异性嵌合TCR-T细胞治疗：攻克癌症异质性的下一代免疫疗法

CAR包含肿瘤抗原靶向的单链抗体、跨膜结构域和CD3ζ的胞内激活结构域。通过这种方式，工程化的CAR能够识别特定的肿瘤相关抗原，CAR能够在不经过MHC处理的情况下结合未经处理的肿瘤表面抗原。

第一代CAR-T细胞表现出有限的扩增和相对较短的持久性， “第二代”CAR-T加入了共刺激受体CD28、4-1BB/CD137和OX40。将这些共刺激受体添加到CAR-T细胞的CD3ζ结构域中，从而促进更强大和持久的T细胞反应。第三代CARs同时结合两个共刺激信号（CD28和4-1BB），这比第二代CARs具有更好的扩增和更长的持续性。

相反，TCR是与MHC抗原复合物结合的α/β异二聚体。与TCR相比，CARs识别肿瘤抗原具有某些缺点，如肿瘤外毒性。与CARs相比，TCRs在基于T细胞的治疗中具有一些结构性优势，例如其受体结构中有更多的亚单位（10：1），免疫受体基于酪氨酸的激活基序（ITAMs）更多（10：3），对抗原的依赖性更小（1：100），以及更多的共刺激受体（CD3，CD4，CD28等等）。具有低MHC亲和力范围（10⁴-10⁶M^-1）的TCR就可以有效的激活T细胞，相反，CARs需要更高的亲和力范围（10⁶-10⁹M^-1）。

因此，CAR介导的细胞毒性依赖于更高密度的细胞表面抗原。此外，T细胞/抗原相互作用在免疫突触（IS）结构中启动，其中TCR呈现具有外周LFA-1粘附的环状区域，而CAR呈现无环状区域的弥散LFA-1分布。因此，TCR-IS比CAR-IS发出的信令速度慢但持续时间长。同时，CAR-T细胞呈现出更快的杀伤功能，并向下一个肿瘤靶点迁移（连环杀伤），这与TCR-T细胞延长信号传导和延长杀伤时间形成鲜明对比。

针对传统疗法的短板，科学家们提出的Bi-ChTCR技术，在已有的TCR-T和CAR-T技术上带来了突破和创新：

首先，Bi-ChTCR将两种抗体的靶向域分别融合于TCRα/β链，保留天然CD3复合体共刺激架构；这种设计允许Bi-ChTCR与整个TCR信号复合物结合，并以HLA非依赖性的方式提供对两种抗原的敏感识别。

其次，Bi-ChTCRs成功地重建了天然TCR结构，在抗原识别后形成了经典的免疫突触，并触发了关键信号中间体的TCR样磷酸化。天然TCR的抗原敏感性（10⁴–10⁶ M⁻¹）结合工程化双靶点，使Bi-ChTCR T细胞的抗原敏感性优于表达常规单特异性和双特异性CAR的CAR-T细胞。此外，Bi-ChTCR T细胞保留TCR天然信号传导模块，活化持续时间比CAR-T细胞显著延长。

临床前数据显示，在Nalm-6淋巴瘤模型中，混合CD19+/CD22+、CD19−/CD22+、CD19+/CD22−三种肿瘤细胞后，Bi-ChTCR T细胞较传统双靶CAR-T（如Loop CAR）显示出更高的肿瘤清除率和生存率（P<0.001）； 

此外，对于CD19或CD22低表达的肿瘤，Bi-ChTCR仍诱导IL-2分泌（浓度达CAR-T的5倍）并介导有效杀伤，而相同条件下CAR-T细胞几乎无反应。 另一方面，Bi-ChTCR T细胞在无抗原刺激时基底信号活性极低，显著减少T细胞耗竭；而双靶CAR-T因常伴有“持续性信号噪音”，易导致功能性耗损。