国家卫健委数据显示，我国超2.5亿人受脱发困扰，30岁以下人群占比高达84%。网友戏谑：“工资没涨，头发却先撤退。”
对此，很多人开启了早年护发方案，但因为熬夜、工作或学习压力大等多种bug，导致防脱发方案收效甚微。
好消息！科学家发现了阻止脱发的关键蛋白，或为严重脱发者带来希望。
近日，相关研究人员在Nature Communications期刊发表了研究成果，探讨了毛囊干细胞维持和头发再生的秘密，发现发现了一种名为MCL-1的蛋白，或许是守护毛囊干细胞的“生存密码”！如果能调控这个蛋白，也许未来我们可以告别脱发，甚至让头发再生！
研究思路
一、BCL-2家族蛋白在整个成人哺乳动物毛囊（HF）周期中的动态表达
研究人员分析了BAL-2家族蛋白（包括Mcl-1、BCL-XL、BIM和BAK）在HF发育和头发再生中的作用。检测发现促存活蛋白Mcl-1和BCL-XL在休止期和生长期表达，但在退行期期间下调。但Mcl-1在整个HF上皮细胞中普遍表达，而BCL-XL主要在内根鞘（IRS）中表达。此外，祖先TAC组成的毛发基质在生长期表达高水平的Mcl-1但不表达BCL-XL，表明Mcl-1可能在活跃的头发生长过程中维持这些高度增殖的细胞中发挥作用。相反，促凋亡蛋白BIM和BAK在休止期和生长期期间很容易在HF中被检测到。
以上结果表明在HF周期中，BCL-2家族成员存在着动态调节及表达。
二、皮肤上皮中Mcl-1的缺失导致成年小鼠逐渐脱发
基于上述研究结果，研究人员选择探索Mcl-1在小鼠皮肤和HF中的作用。检测发现将所有皮肤谱系上的Mcl-1基因删除后（K5-Cre/Mcl-1f/f小鼠），小鼠会逐渐出现脱发，最后在5个月时完全脱发。而具有单个Mcl-1等位基因缺失（K5-Cre/Mcl-1f/+）的小鼠没有检测到HF缺陷。组织学结果显示K5-Cre/Mcl-1f/f小鼠p60处毛囊微小化，p90处毛囊完全被破坏。此外，皮肤上皮中的Mcl-1缺陷表现出凋亡细胞水平升高。这些结果突出了Mcl-1在维持成年小鼠HF中的重要作用。
三、Mcl-1对成人CD34+ HFSC的存活至关重要
小鼠毛发隆突部位中的CD34+细胞被认为是静止HFSC，具有驱动HF再生和毛发生长的多能潜力。检测发现K5-Cre/Mcl-1f/f小鼠p60处的CD34+ HFSC表达显著减少，p90处的CD34+ HFSC无表达。值得注意的是，单个Mcl-1等位基因的存在阻止了CD34+ HFSC的丢失。同样，K5-Cre/Mcl-1f/f小鼠在p90时未定义的HF角质形成细胞群显著减少，而IFE角质形成细胞亚群显著增加，显示HF结构完全丧失。与非HF表皮细胞相比，HF和IFE中促存活BCL-2家族蛋白的表达更高。这表明在体外培养条件下，Mcl-1对于HFSC的增殖和集落形成至关重要。
四、成人皮肤上皮中Mcl-1的急性缺失消除了头发再生
为了研究Mcl-1在小鼠出生后的功能，研究人员使用了K5-CreER系小鼠，采用他莫昔芬使得小鼠Mcl-1缺失。在第二个休止期（p55）诱导Mcl-1缺失，并监测脱发情况。检测发现与K5-Cre/Mcl-1f/f小鼠一致，他莫昔芬诱导的Mcl-1缺失导致逐渐脱发，导致HF在3个月内完全消失。然后，研究人员评估了在第二个休止期诱导Mcl-1缺失脱毛后的毛发再生情况。检测对照小鼠在脱毛后四周内毛发完全再生，但K5-CreER/Mcl-1f/f小鼠在脱毛区域内没有毛发再生，并且脱发范围逐渐扩展到未脱毛区域。而当采用他莫昔芬诱导后，小鼠也出现了毛发再生缺陷，HF逐渐减少。到11周的时候HF完全消失。以上结果突出了Mcl-1在启动成年小鼠毛发再生中的关键作用。
五、Trp53缺陷挽救了急性Mcl-1缺失引起的HF缺陷
由于Mcl-1的急性缺失仅在HF激活时才显着减少CD34+ HFSC群，因此研究人员专注于毛发脱毛诱导的成人HF再生的分子和细胞动力学。对其进行HF细胞谱系分析，发现在18956个毛囊细胞中分析确定了11个不同的簇，每个簇都表达特异性标记并由独特的基因表达特征所定义。检测发现OB1细胞群在HF再生期间中发挥重要作用，进一步挖掘发现循环OB1细胞中细胞周期、DNA复制和错配修复、衰老和P53信号通路上调，表明DNA损伤反应的激活可能发生在脱毛诱导的HFSC激活后。
为了检查P53在活化的HFSC增殖应激中的作用，研究人员生成了K5-CreER/Mcl-1f/f/Trp53f/f小鼠并进行了HF再生测定。结果发现P53信号可能激活细胞死亡，但Mcl-1在增殖压力下为HFSC提供生存条件。
六、BIM的伴随缺失部分挽救了由Mcl-1缺失引起的头发再生缺陷
对scRNA-seq分析发现，Bcl家族中的BIM在小鼠HF内的不同细胞谱系中均表达。研究人员将K5-CreER/Mcl-1f/f与Bim–/–小鼠杂交以产生双重敲除效应，以评估BIM对毛发再生过程中Mcl-1缺失引起的毛发再生缺陷的影响。检测发现在双重敲除小鼠中观察到毛发再生。
七、ERBB信号是原代角质形成细胞中Mcl-1蛋白表达的调节因子
既然Mcl-1如此重要，那么是什么控制了它的表达呢？对原代角质形成细胞进行了激酶抑制剂文库筛选，并评估了Mcl-1蛋白的表达水平。检测确定了几种ERBB（EGFR）通路抑制剂，包括erlotinib，其显着降低了角质形成细胞中的Mcl-1蛋白水平。使用ERBB抑制剂afatinib的进一步实验证实，ERBB信号调节Mcl-1蛋白水平。值得注意的是，afatinib治疗不影响其他BCL-2家族成员，仅对Mcl-1有特异性影响。qPCR分析显示，afatinib不改变Mcl-1mRNA水平，表明下调发生在翻译水平。
小结
综上所述，这项研究不仅揭示了MCL-1在毛囊干细胞中的关键作用，还为脱发治疗提供了新的思路：1.通过调节MCL-1，维持毛囊干细胞的存活，提高头发再生能力。2.靶向ERBB通路，提升MCL-1的表达，让毛囊恢复活力。3.调整细胞凋亡机制，实现精准控制，避免毛囊过早进入衰退期。
参考文献：
[1]Chin HS, Cheng J, Hsu SH, et al. MCL‑1 safeguards activated hair follicle stem cells to enable adult hair regeneration.Nat Commun. 2025;16(1):2829. Published 2025 Mar 22. doi:10.1038/s41467-025-58150-5
撰写：MIE
编辑：小饼干
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