近日，上市透明质酸龙头华熙生物旗下公司华熙唐安宣布，正式与深圳光明的国家生物制造产业创新中心签约合作，建立了全球首个非动物源肝素全产业链平台。
据悉，该公司通过全酶法体外合成肝素，其抗凝血活性较动物源肝素提升10倍，同步构建固定化酶法连续自动化生产体系，时空转化率较游离酶体系提升百倍以上，有望打破动物资源依赖与安全隐患。
我们熟悉的胰岛素、青蒿素最早都是从相关的动物或植物中提取，传统化学方法难以实现高效、经济的生产，而通过生物制造实现了精准合成，进而商业化的单品。
所以下一个合成生物医药百亿级大单品，会是肝素吗？
百亿大市场 抗凝血之王
肝素（Heparin，HP）隶属于糖胺聚糖家族，是世界上使用最广泛的血液抗凝剂，用于从肾脏透析到心脏手术的各种手术。
据 Market Monitor 数据，2024年全球肝素市场规模达 100 亿美元。传统方法中肝素是从牛肺或猪小肠黏膜中提取的，而我国是全球最大的生猪养殖和屠宰国，占全球总量50%以上。
然而现有动物源存在原料来源受限、易污染等固有缺陷，且产物分子结构不均一、质量控制难度大等制备痛点，这也让合成非动物源的肝素成为了一个备受关注的领域。
当前制备非动物源性肝素有两种方法，一种是从大肠杆菌发酵制备的肝素开始，通过化学酶促修饰将其转化为抗凝肝素；另一种是从二糖开始，经过多次延长为七糖，最终转化为抗凝超低分子量肝素。
然而从公开信息看，传统提取法肝素粗品得率约2.25%，而通过生物发酵法全合成的肝素前体产量仍在突破5-10g/L大关，距离产业化仍有一定距离。
还有哪些企业在此布局？
海普瑞：作为肝素上市龙头，在2024年报中提到“肝素前体可控微生物发酵技术研发项目”。
关键核心技术突破已达国内外先进水平，在益生菌型大肠杆菌中实现肝素前体合成，产量达到目前除大肠杆菌K5菌株（致病性菌株）以外最高水平。
Ginkgo：合成生物先驱企业Ginkgo Bioworks则与Optimvia合作，以提高生物合成肝素的生产效率。
已搭建成 ADEPT平台，可以使用氨基酸序列构建新蛋白质，制造具有定制功能的分子，目前已通过该平台完成了肝素的生物合成。
糖智药业：正在持续攻关人造肝素量产技术的原料开发及工艺合成。
在学术方面，美国伦斯勒理工学院团队在
该方法具有类似于USP 肝素的结构和功能特性，包括能够转化为类似于依诺肝素的低分子量肝素。
江南大学的糖化学与生物技术教育部重点实验室，则以毕赤酵母为平台菌株，实现了从C1化合物到肝素的微生物从头合成，产量达到2.08 g/L。
而山东大学团队也在nature子刊上刊发了相关研究新进展，将非天然单糖高效引入工程大肠杆菌荚膜多糖，发酵制备肝素多糖衍生物，突破了糖链N位点硫酸化这一关键瓶颈问题。
