“越补越瘦” 是很多晚期癌症患者与家属都要面对的困境——明明靠高脂高营养饮食补充能量，体重却止不住地往下掉。
这种被称为癌症相关恶病质的综合征，以非自愿的肌肉与脂肪流失、食欲减退、活动下降为核心特征，影响着近半数肺癌患者，直接导致约四分之一的癌症死亡，还会大幅削弱患者对放化疗的耐受、拉低生存质量与总生存期。
长期以来，学界普遍认为恶病质是肿瘤释放的炎症因子经血液循环作用于全身的结果，但纽约大学格罗斯曼医学院Thales Papagiannakopoulos团队发表在Science上的最新研究，彻底刷新了这一认知。
研究团队发现，携带Lkb1（也称为Stk11）突变的肺癌，会直接“劫持”肺部的感觉神经元，通过神经通路向大脑传递厌食信号，而传统认知里的“高脂补营养”，反而会给肿瘤提供信号分子的原料，让恶病质雪上加霜！
为了探究不同基因型肺癌的恶病质易感性差异，研究团队构建了三种最具临床代表性的 Kras 驱动肺腺癌小鼠模型：分别同时缺失p53（KP 型）、缺失Cdkn2a/b（KCC 型），以及缺失Lkb1（KL 型）。
在肿瘤负荷基本一致的前提下，只有携带Lkb1缺失的小鼠出现了典型的恶病质表现：体重持续下降、脂肪与骨骼肌量减少，同时伴随进食减少、饮水减少、自主活动量下降的“病态行为”，另外两种基因型则没有明显异常。
这一结果直接说明，恶病质的发生风险和肿瘤的基因特征高度相关——Lkb1突变正是肺腺癌中最常见的驱动突变之一，约20%的患者携带该突变，且通常预后更差，临床上也确实观察到这类患者更易出现严重恶病质。
既然恶病质伴随明显的进食减少，研究人员最初尝试给小鼠换上高热量的高脂饮食，希望通过提升热量摄入来缓解体重下降。结果却完全出乎意料：KP和KCC型小鼠吃高脂饮食后正常增重，但KL型小鼠换食后体重骤降，生存期大幅缩短，换成等热量的生酮饮食也出现了完全一致的恶化效果，且雌雄小鼠均表现出相同趋势。
更关键的是，饮食变化并没有加速肿瘤生长——各组的原发肿瘤负荷没有显著差异，说明生存期缩短是全身代谢与行为紊乱导致的，而非肿瘤本身进展加速。
进一步代谢检测显示，高脂饮食并没有提升KL小鼠的能量消耗，体重下降完全源于进食量骤减导致的负能量平衡。
换食仅两天后，小鼠的进食、饮水和活动量就出现断崖式下跌，脑干中调控摄食与呕吐反应的关键区域——最后区（AP）和孤束核（NTS）的神经元激活水平显著升高，提示大脑接收到了强烈的“厌食、拒食”信号。
过去数十年，学界始终将恶病质归因于IL-6、GDF15等循环炎症因子，它们随血液到达大脑进而改变摄食行为。但在这项研究的生理模型中，研究人员逐一验证后推翻了这一经典假说：用抗体中和IL-6，或是全身敲除Gdf15基因，都完全无法缓解高脂饮食诱导的KL小鼠恶病质。
其他被广泛认为和恶病质相关的因子，比如白血病抑制因子、TNF-α、IFN-γ、甲状旁腺激素相关蛋白等，要么没有显著变化，要么升高和饮食干预无关，无法解释恶病质的快速加重。
这让研究团队转向了一个全新的方向：信号不是通过血液全身传播，而是在肺部局部产生，通过神经通路直接传给大脑。
受此前流感研究的启发——肺部感染时，局部产生的前列腺素可以通过感觉神经诱发病态行为，团队检测了小鼠支气管肺泡灌洗液（即肺部局部微环境）中的炎症介质，最终锁定了前列腺素E₂（PGE₂）：KL小鼠肺部的PGE₂水平本就高于另外两种基因型，吃高脂饮食后更是大幅上升；而在血液中几乎检测不到PGE₂的变化，完全符合“局部作用”的特征。
这一结论也得到了临床样本的支持：出现恶病质的非小细胞肺癌患者，其支气管肺泡灌洗液中的PGE₂水平显著高于体重稳定的患者，且前列腺素合成相关的通路明显上调。
从分子机制上看，Lkb1的缺失会解除对下游盐诱导激酶（SIK）的调控，最终让肿瘤细胞中合成PGE₂的关键酶——微粒体前列腺素E合酶（PTGES）表达升高。而高脂饮食中富含的亚油酸（一种ω-6多不饱和脂肪酸），正是合成PGE₂的核心前体原料。肿瘤本身的合成酶变多了，饮食提供的原料又更充足，两者叠加就让肺部局部的PGE₂产量暴增。
细胞实验也验证了这一逻辑：给LKB1缺失的肺癌细胞补充亚油酸，PGE₂的产量会显著上升；而敲除下游的SIK激酶，也能复刻LKB1缺失导致的PGE₂升高与饮食加重恶病质的表型，完整打通了“基因突变-酶表达升高-饮食原料补充-局部信号分子过量”的因果链。
为了确认PGE₂就是诱发恶病质的关键，研究团队直接在KL小鼠的肿瘤细胞中敲除了Ptges基因，彻底切断肿瘤的PGE₂合成。结果十分显著：即使喂食高脂饮食，这些小鼠的厌食、体重下降症状都大幅缓解，脂肪流失减少，进食、饮水和活动量基本恢复，生存期也明显延长。
除此之外，常用的非甾体抗炎药——阿司匹林和布洛芬，都能通过抑制环氧合酶减少PGE₂合成，同样能改善KL小鼠的进食与体重下降，进一步验证了该通路的成药性。
这一机制也并非肺癌独有，在经典的C26结肠癌恶病质模型中，敲除负责前列腺素合成的Ptgs2（COX-2）基因，同样能缓解厌食、体重流失与肌肉降解，说明肿瘤通过局部前列腺素诱发恶病质，可能是多种癌症共有的规律。
局部产生的PGE₂，究竟是怎么把信号快速传到大脑的？肺部密布着迷走神经的感觉纤维，它们可以直接感知局部的炎症信号，并将信息快速传递到脑干的摄食调控中枢。
研究团队通过两组关键实验证实了神经通路的核心作用：第一组对KL小鼠进行单侧颈部迷走神经切断术，断开一半肺-脑的神经连接，小鼠的进食与饮水下降立刻得到了改善；第二组用化学遗传学技术，特异性抑制肺部的感觉神经元，同样有效逆转了高脂饮食诱导的厌食与恶病质。
这直接证明：肿瘤产生的PGE₂，正是通过肺部的迷走感觉神经元将信号传递到大脑，最终诱发厌食与病态行为，相当于肿瘤“劫持”了宿主本身的神经通路，直接操控进食行为。
既然ω-6脂肪酸是PGE₂的原料，那换成ω-3脂肪酸的高脂饮食会不会逆转效果？研究团队用富含EPA和DHA的高脂饮食喂养KL小鼠，结果和普通猪油高脂完全不同：小鼠的体重下降显著缓解，生存期延长，肺部局部的促炎ω-6类前列腺素减少，抗炎的ω-3类代谢物增加。
这也解释了为什么临床中部分癌症患者适量补充鱼油能改善恶病质——不是所有高脂饮食都有害，关键在于脂肪酸的类型，ω-3脂肪酸不仅不会给PGE₂提供原料，还能通过竞争作用削弱促炎信号。
这项研究彻底打破了“恶病质全靠循环因子介导”的传统认知，首次证实外周感觉神经系统在癌症恶病质中扮演了关键角色，也为临床干预提供了全新的思路。比如，携带Lkb1突变的肺癌患者，或许需要更谨慎地评估高脂营养支持的方案，盲目补充高脂高热量反而可能加速恶病质进展，而靶向前列腺素合成的药物、甚至调控肺部感觉神经的策略，都有望成为恶病质的新疗法。
研究团队也指出，目前的发现还只是起点：PGE₂具体作用于感觉神经元上的哪种受体、这条神经通路是否还介导了癌症患者常见的抑郁、乏力、认知减退等其他全身症状，都还需要进一步探索。但毫无疑问的是，“肿瘤-局部信号-感觉神经-大脑”这条新通路的发现，让人类对抗恶病质终于有了全新的突破口。
[1]Michael Cross et al, A dietary switch promotes sensory neuron–dependent cancer-associated cachexia, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adz4196.
