引言
2025年8月12日，美国FDA将决定全球首款DPP1抑制剂brensocatib的命运。这款瞄准中性粒细胞通路的重磅疗法，不仅有望终结支气管扩张症"无药可医"的困境，更可能为数十种炎症性疾病开启靶向治疗新时代。
2025年2月，FDA正式受理brensocatib治疗非囊性纤维化支气管扩张症（NCFBE）的新药申请（NDA），并授予优先审评资格，最终决定日期锁定2025年8月12日。值得关注的是，FDA未计划召开专家咨询会议，暗示其临床数据说服力较强。若获批，brensocatib将创造三重里程碑：
首个获批的NCFBE靶向药物
首个上市的二肽基肽酶1（DPP1）抑制剂
首个针对中性粒细胞介导疾病的机制疗法
行业媒体Evaluate将其列为"2025年十大潜在重磅疗法"之一，预测2030年销售额可达28亿美元。更激进的市场预判认为，单NCFBE适应症销售峰值将突破50亿美元，全球潜在患者超125万。
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一、DPP1抑制剂的作用机制
中性粒细胞作为人体最主要的免疫细胞（占白细胞50-70%），其胞内嗜天青颗粒储存着三种关键丝氨酸蛋白酶：中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、蛋白酶3（PR3）和组织蛋白酶G（Cat G）。这些蛋白酶需经DPP1酶激活才能获得功能。
在慢性炎症性肺病中，中性粒细胞异常聚集于气道，导致活性蛋白酶（NSPs）过度释放，引发 肺组织弹性蛋白降解，黏液过度分泌以及炎症级联反应。研究证实，痰液NE活性与支气管扩张严重程度呈正相关（p<0.0001），且能独立预测FEV1下降（p=0.001）。
作为口服、可逆性DPP1抑制剂，brensocatib通过阻断骨髓中性粒细胞前体内NSPs的活化，降低成熟中性粒细胞的蛋白酶负荷以及减少组织破坏性酶释放，通过这种"源头调控"机制，从根本抑制中性粒细胞介导的炎症风暴。
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二、DPP1抑制剂与支气管扩张症（NCFBE）
支气管扩张症是一种慢性肺部疾病，其特征是免疫反应过度活跃，通常由感染引发。该疾病损害肺组织，导致气道病理性扩张，导致持续咳嗽和痰液分泌过多。疾病突然发作和肺功能逐渐下降可能是致命的。
据估计，美国有35万至50万人患有这种疾病，目前这种疾病并没有得到充分认识。而且缺乏治疗选择。目前的护理标准包括促进气道清除的物理治疗和抗生素。虽然抗生素是一种治疗感染的方法，但它们并不能治疗支气管扩张症的根本问题，即炎症。
几十年来，研究人员已经知道中性粒细胞是支气管扩张病理生理学的主要罪魁祸首。这些细胞的过度激活导致了支气管扩张症中所谓的恶性循环，其中感染、炎症、粘液过度积聚和肺损伤都会相互加剧。此前，药物开发人员曾试图靶向中性粒细胞，例如通过阻断这些细胞上的CXCR2受体来阻止它们转运到肺部，或通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶，但这些方法在II期试验中都失败了。
DPP1提供了一种抑制中性粒细胞的替代途径。随着中性粒细胞在骨髓中成熟，DPP1蛋白酶激活了作为非活性前体蛋白储存在中性粒细胞溶酶体中的NSP。如果能用一种化合物靶向DPP1，就可以消除三种促炎中性粒细胞丝氨酸蛋白酶。这种策略的治疗潜力出现在20多年前，当时研究人员表明，缺乏DPP1的小鼠可以预防急性炎症性关节炎。但是，患有罕见的先天性DPP1缺乏症（称为Papillon-Lefèvre综合征）的人会出现手掌和脚底皮肤增厚以及严重的牙龈疾病，导致牙齿脱落，从而暂停了转化工作。
Brensocatib的特点是其与靶标共价但可逆地结合，实现60-70%的抑制，这大大减少了NSP，同时避开了完全封锁的陷阱。临床数据证明了这一点：Insmed对brensocatib的关键试验招募了1721名在过去一年中至少经历过两次急性发作的支气管扩张症患者，随机分配每日服用安慰剂10mg或25mgbrensocatib，持续一年。主要终点是52周内急性发作的年化率。该公司最近在《新英格兰医学杂志》上报道，Brensocatib在两个治疗组中都达到了主要终点，与安慰剂相比，恶化率降低了20%。 此外该药物还延迟了首次加重的时间，并且是安全的，总体上耐受性良好。治疗与角化过度、皮肤外层增厚的发生率较高有关。
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三、DPP1抑制剂的全球研发现状
结语
参考资料：
1.Neutrophil-targeting drug seeks first approval in an inflammatory lung disease. Nat Rev Drug Discov.2025 Jun 17.
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