背景
动脉粥样硬化是冠状动脉疾病、缺血性卒中和外周动脉疾病的主要病理基础，对全球公共卫生提出了重大挑战。大量证据表明，高胆固醇血症是斑块形成和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发展的关键因素。血脂异常的管理，特别是通过维持胆固醇稳态，是预防和治疗动脉粥样硬化的主要策略，并显著降低心血管疾病的发生。然而，许多患者未能实现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的充分降低，这导致心血管事件复发的持续风险。
目前两种策略得到了特别的关注：减少肠道胆固醇吸收；促进过量胆固醇从外周组织转移至肝脏，通过胆固醇逆向转运（RCT）消除。其中，RCT是胆固醇清除的主要途径，是抑制动脉粥样硬化的关键机制。加强RCT已成为主要研究热点，以下策略已被用于促进这一过程：（1）促进巨噬细胞和平滑肌细胞内胆固醇的流出和酯化，以防止泡沫细胞形成，（2）增强高密度脂蛋白（HDL）接收和转运胆固醇的能力，以及（3）调节肝脏对胆固醇的吸收和通过胆汁和肠的排泄。值得注意的是，第三种策略被认为是特别有前途的治疗方法。
中医药长期以来被用于各种心血管疾病的预防和治疗，许多中药方剂和天然药物成分被证明可以通过调节胆固醇稳态、脂质代谢和炎症反应来有效缓解动脉粥样硬化。清热散结方（QRSJF）由夏枯草、海藻、浙贝母、益母草、连翘组成的，治疗心血管疾病疗效显著，但其作用机制尚不清楚。
目的
探讨QRSJF抗动脉粥样硬化的作用及其机制。
方法
采用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法分析QRSJF的组成，建立ApoE-/-小鼠高脂饮食诱导的动脉粥样硬化模型，以辛伐他汀（2.6 mg/kg/d）为阳性对照，采用高、低剂量QRSJF（3.16和1.58 g/kg/d）灌胃给药12周，采用生化、血管超声、组织病理学、非靶向代谢组学和分子生物学等技术评价QRSJF的治疗作用，并采用游离脂肪酸诱导的HepG 2细胞体外研究其作用机制。
结果
低剂量和高剂量QRSJF均能有效减轻HFD喂养的ApoE-/-小鼠的血脂异常，降低血清炎症细胞因子水平。此外，QRSJF还能减轻动脉粥样硬化斑块的形成，减少动脉狭窄，增强斑块稳定性。血浆和肝脏代谢组学分析进一步确定ABC（ATP binding cassette）亚家族转运蛋白和胆汁酸代谢是QRSJF改善动脉粥样硬化的关键途径。QRSJF还减轻肝脏脂质积聚并增加肝脏蛋白的表达，包括清道夫受体B类1型，低密度脂蛋白受体，ABC亚家族A成员1，胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1），ABC转运蛋白G5/G8（ABCG5/G8），胆盐输出泵和肝X受体α（LXR-α）。在体外，QRSJF激活HepG2细胞中的LXR-α表达，从而增强下游靶标CYP7A1和ABCG5/8的表达，并减少游离脂肪酸诱导的脂质积累。值得注意的是，LXR-α抑制剂GSK2033消除了QRSJF的有益作用。
结论
QRSJF通过激活LXR-α/ABCG 5/G8通路改善ApoE-/-小鼠血脂异常，减少动脉粥样硬化斑块，促进胆固醇向肝脏转运，促进胆汁酸合成和胆固醇向胆汁和肠道排泄，从而发挥抗动脉粥样硬化作用。该研究首次阐明QRSJF可以利用LXR-α介导的RCT的治疗潜力来清除胆固醇而不引起肝脏脂肪变性。虽然负责激活LXR-α的生物活性成分需要进一步鉴定，该研究强调了多靶向草药策略在治疗代谢性心血管疾病中的潜力。
