▎追溯
2025年4月17日，礼来公布了ACHIEVE-1临床试验的积极关键数据，该试验评估Orforglipron与安慰剂在2型糖尿病成人患者中的安全性和有效性。Orforglipron是首个成功完成3期临床试验的口服小分子胰高血糖素样肽-1 ( GLP-1 ) 受体激动剂，无需限制饮食和饮水即可服用。如果获得批准，礼来公司有信心在全球范围内推出Orforglipron，且供应不受限制。这将进一步推进礼来公司减少2型糖尿病等慢性疾病的使命，预计到2050年，此类疾病将影响约7.6亿成年人。
消息一经公布，礼来股票盘前大涨。
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在 ACHIEVE 项目的3 期临床试验中，Orforglipron在 40 周时达到了与安慰剂相比更优的 A1C 降低效果的主要终点，使用疗效估计值，A1C 从基线的 8.0% 平均降低了 1.3% 至 1.6%。在关键的次要终点中，超过 65% 服用最高剂量Orforglipron的受试者的 A1C 低于或等于 6.5%，低于美国糖尿病协会(ADA) 定义的糖尿病阈值。在另一个关键次要终点中，服用Orforglipron的受试者在最高剂量下平均减重 16.0磅（7.9%）。鉴于受试者在研究结束时尚未达到体重平台期，因此似乎尚未达到完全减重。
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对于治疗方案估计目标，Orforglipron 每个剂量组均显著降低了A1C。在关键次要终点——体重方面，12毫克和36毫克剂量组均显著降低了A1C。

  • A1C降低：1.2%（3毫克），1.5%（12毫克），1.5%（36毫克），0.4%（安慰剂）
  • 体重减轻百分比：4.5%（3毫克）、5.8%（12毫克）、7.6%（36毫克）、1.7%（安慰剂）
  • 体重减轻：4.2 公斤（9.3 磅；3 毫克）、5.2 公斤（11.5 磅；12 毫克）、7.2 公斤（15.8 磅；36 毫克）、1.5 公斤（3.4 磅；安慰剂）

Orforglipron在ACHIEVE-1试验中的总体安全性与已确定的GLP-1类药物一致。最常见的报告不良事件与胃肠道相关，严重程度通常为轻度至中度。Orforglipron（3毫克、12毫克和36毫克）治疗组受试者最常见的不良事件包括腹泻（19%、21%和26%），安慰剂组为9%；恶心（13%、18%和16%），安慰剂组为2%；消化不良（10%、20%和15%），安慰剂组为7%；便秘（8%、17%和14%），安慰剂组为4%；呕吐（5%、7%和14%），安慰剂组为1%。Orforglipron组因不良事件导致的总体治疗终止率分别为6%（3毫克）、4%（12毫克）和8%（36毫克），安慰剂组为1%。未观察到肝脏安全性信号。

ACHIEVE-1 的结果将在ADA的在第85届科学会议上，该研究成果发表在同行评审期刊上。ACHIEVE 3期临床试验项目的更多结果将于今年晚些时候公布，同时还将公布ATTAIN 3期临床试验项目的结果，该项目旨在评估Orforglipron在体重管理中的应用。礼来公司预计将于今年年底前向全球监管机构提交Orforglipron用于体重管理的申请，并预计于2026年提交其用于治疗2型糖尿病的申请。  

而就在此前，2025年4月14日，辉瑞宣布终止开发每日一次小分子受体激动剂Danuglipron，此急性新剂量优化研究达到了PK关键终点，表现出有竞争力的疗效和耐受性特点，尽管肝酶升高的概率与同类药物相当，但1例患者经历严重肝损伤，停药后缓解，经过考虑后辉瑞决定终止开发Danuglipron。至此，小分子GLP-1领域的先驱辉瑞两款药物均以失败告终。
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