大约2%~4%的肺癌患者存在人表皮生长因子受体2（HER2）突变。目前，美国FDA已批准抗体-药物偶联物（ADC）德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）靶向治疗HER2突变的非小细胞肺癌（NSCLC），但仍有部分患者无法从治疗中获益。探索更多的靶向HER2突变治疗药物是临床趋势所在。
宗格替尼（zongertinib）是一款在研的口服HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可选择性抑制HER2并规避EGFR，能够在降低脱靶毒性的同时，保持抗肿瘤活性。此前发表于《临床肿瘤学杂志》（JCO）的Beamion LUNG-1的1a期研究结果证实，HER2突变的实体瘤（包括HER2突变型NSCLC）患者使用宗格替尼可获得良好的抗肿瘤活性。
近日，Beamion LUNG-1的1b期剂量扩展试验结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），表明在既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者中，使用宗格替尼可获得良好的临床获益，在最终选定的120 mg剂量下，不同情况的NSCLC患者在中期分析时，客观缓解率为48%~71%，中位缓解持续时间为5.3~14.1个月，中位无进展生存期为6.8~12.4个月，整体安全性可控。
截图来源：NEJM
1b期剂量扩展试验包含5个研究队列（既往均接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者），本次研究主要报告队列1、队列3和队列5的研究结果，这3个队列的具体情况和治疗方案如下：
队列1：纳入132例存在酪氨酸激酶结构域（TKD）点突变的非鳞状NSCLC患者，这些患者以1：1的比例被随机接受120 mg或240 mg宗格替尼治疗（每日一次），每21天为一个治疗周期，直至中期剂量分析时确定采用120 mg的剂量。
队列3：纳入25例患者，其中包括存在非TKD点突变的非鳞状NSCLC患者，以及存在TKD点突变的鳞状NSCLC患者（仅报告非TKD点突变的患者结果）。
队列5：纳入39例患者，均为存在TKD点突变且既往接受过靶向HER2的ADC药物治疗的非鳞状NSCLC。
队列3和队列5患者起初均接受240 mg宗格替尼治疗（每日一次），每21天为一个周期。当队列1开始中期剂量分析时，两组新入组的患者将用药剂量调整为120 mg，每日一次。
队列1的75例接受120 mg宗格替尼治疗的患者中，主要分析时，50例（67%）达到客观缓解。截至2024年11月29日，队列1的中位随访时间为11.3个月。中期剂量分析时，接受120 mg宗格替尼治疗的患者中，53例（71%）患者达到客观缓解率（相比同类患者既往接受化疗的≤30%客观缓解率，差异有统计学意义），其中5例（7%）为完全缓解（21例在数据截止时仍持续缓解）、48例（64%）为部分缓解；疾病控制率为96%；中位缓解持续时间为14.1个月，中位无进展生存期为12.4个月。
队列1接受120 mg宗格替尼的患者的相关亚组分析显示，无论性别、年龄、既往治疗情况、是否存在脑转移等情况如何，均可观察到患者有所缓解。值得关注的是，筛查时存在脑转移且接受120 mg宗格替尼治疗的患者，客观缓解率可达到64%，与整体人群的71%客观缓解率相似，提示宗格替尼或为脑转移NSCLC患者具有前景的治疗选择。
此外，队列1的55例接受240 mg的宗格替尼的患者中，客观缓解率为84%、中位缓解持续时间为9.7个月、中位无进展生存期为10.9个月。
队列3中，6例存在非TKD点突变的非鳞状NSCLC患者达到客观缓解。数据截止日期时，中位缓解持续时间和无进展生存期数据均未成熟。文章表示，队列3的患者HER2基因包含了细胞外结构域（S310X）和跨膜结构域（V659E）的突变，以及当前临床认为非突变类型（如S113F和P1199S），整体异质性较高，因此还需进一步观察研究。
队列5患者主要分析时（2024年8月29日），客观缓解率为42%（相比同类患者既往接受化疗的≤25%的客观缓解率，差异有统计学意义）。而截至2024年11月29日时，中位随访时间为6.8个月，共有15例（48%）患者达到客观缓解。22例既往接受过德曲妥珠单抗治疗的患者，9例（41%）患者达到客观缓解。整体而言，队列5的中位缓解持续时间为5.3个月，无进展生存期为6.8个月。
安全性方面，队列1接受120 mg宗格替尼患者均报告了不良事件，其中73例报告了与药物相关的不良事件（主要为丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高），13例报告了与药物无关的3级以上不良事件。接受240 mg宗格替尼的患者，3级及以上与药物相关的不良事件发生率均略高于接受120 mg宗格替尼的患者。队列3和队列5分别有5例（25%）和1例（3%）患者报告了3级及以上与药物相关的不良事件。3个队列均未报告与药物相关的间质性肺病或与其相关的毒副作用。整体而言，宗格替尼的安全性结果与既往研究类似。
总之，本次研究结果显示，在既往接受过治疗的HER2突变晚期或转移性NSCLC患者中，120 mg宗格替尼显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。
参考资料
[1]John V. Heymach, Gerrina Ruiter, Myung-Ju Ahn, et al. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer. Published April 28, 2025. NEJM. doi/full/10.1056/NEJMoa2503704
