PREFACE
前言
当免疫系统在自身反应性T细胞和自身抗体的驱动下，错误地攻击人体自身的细胞时，就会导致慢性炎症和渐进性组织损伤，引发自身免疫性疾病。
在目前已知的100多种自身免疫性疾病中，前十大病种在美国就影响了接近1500万人。
2022年美国前十大自免病种患病率
即便在过去二十年中，针对自身免疫性疾病的药物开发已经取得了重大进展，但大多数药物并不能彻底治愈自身免疫性疾病，并且由于对免疫系统的抑制，还有可能会增加感染风险。
随着对自免致病机制的理解逐渐深入，2024年7月在Nature Reviews Drug Discovery发表的一篇题为《Sequential immunotherapy: towards cures for autoimmunity》的综述提出了“序贯免疫疗法”的概念，即首先通过靶向免疫抑制控制炎症，随后通过消除致病性免疫记忆细胞来重置免疫系统，最后通过免疫调节剂和组织修复促进免疫稳态，有望治愈自免疾病。
值得注意的是，针对第二步“免疫重置”，自2024年下半年以来的诸多自免TCE交易便是围绕这一方向展开，可见制药界对于通过免疫重置有望治愈自免疾病的兴趣进一步扩大。
因此，5月12日，在Nature Reviews Drug Discovery上发表了一篇题为《The race to reset autoimmune diseases》的文章，从药物类型、靶点等五个角度分析了目前免疫重置相关疗法的在研格局。
什么是免疫重置？
免疫系统的一个核心特征是它能够在后续接触到相同抗原时产生保护性免疫。这种免疫记忆可以防止再次感染同一种的病原体，同时也是疫苗发挥功效以及控制包括癌症等适应性异常状态的基础。
但是这种免疫记忆也有一定缺陷。当中枢与外周耐受机制无法阻止针对自身抗原或无害抗原的免疫应答时，免疫记忆会在炎症的持续存在中起到关键作用，并成为了过敏和自身免疫性疾病无法长期缓解或治愈的关键阻碍。
而自身免疫性疾病治疗中的免疫重置便指的是通过消除这种免疫记忆，“重启”或“重建”免疫系统，使其恢复正常功能并停止攻击自身组织。
由于这种免疫记忆存在于B细胞和T细胞亚群中，因此通过清除记忆性B细胞，有望实现免疫重置，为治愈自免疾病提供了一条重要的可行路径。
这一路径已经在临床上得到了初步验证。以CD20单抗为例，利妥昔单抗可以有效治疗类风湿关节炎，改善SLE，为清除B细胞治疗自免疾病提供了早期的证据支持。
由于B细胞生命周期表面抗原表达的差异化以及疾病的复杂性，导致现有疗法如利妥昔单抗无法实现对B细胞的完全清除，因此临床效果有一定局限性。
而想要最终达到治愈自免疾病的效果，理论上需要深度且持续的B细胞清除。目前包括细胞疗法和双抗在内的新型疗法，则有望利用T细胞的持久性，达到这一效果。
2022年，CAR-T疗法成功在临床上验证了这一理论。德国学者通过IIT研究证明，5例难治性SLE患者在接受CD19 CAR-T治疗后，能实现快速且持续的B细胞清除和免疫参数正常化。值得注意的是，这些患者保持了长期无治疗缓解。
这一临床试验结果成为了免疫系统可被重置的突破性证据，并引发了全球范围内研发治疗自免疾病的B细胞清除疗法的竞赛。
免疫重置药物研发格局
目前约有85种靶向免疫重置的候选药物进入临床开发阶段，涉及超过380项临床试验。下文将分析这些候选药物的特征及该领域的关键趋势。
一 | 药物类型
目前，可以持续清除B细胞的在研药物主要分为三类：自体细胞疗法、同种异体细胞疗法和非细胞疗法。
自体细胞疗法是目前研究最深入的药物类型，有近95项临床试验正在进行中。
Biotech是自体细胞疗法早期开发的主力，主导了62项试验（66%）。由于自体细胞疗法需使用患者自身T细胞进行个体化生产，在规模化生产、供应链/患者管理和自免患者监测方面存在重大挑战，因此，该疗法的未来成功需要具备大规模生产能力、医学事务和商业化能力的大型药企参与。
同种异体细胞疗法使用的是"现货型"T细胞，在生产方面较个性化自体细胞疗法具有显著优势：成本大幅降低且给药更简便，有望提高患者的可及性。但研究数据显示，其疗效较自体细胞疗法有限，可能是因为宿主免疫细胞会识别并清除供体来源T细胞。
因此，需要有更多的研究来证明使用同种异体细胞疗法单次清除B细胞足以深度重置免疫，实现无药缓解。虽然同种异体细胞疗法开发时间晚于自体细胞疗法，但研究进展迅速，多项临床数据预计于2025年公布。
相比之下，TCE疗法更加易于生产，还可能制作成皮下注射剂型，可以更快应用于临床，在可及性方面具有优势。
2024年，多款已经获批肿瘤适应症的TCE，如blinatumomab和teclistamab，初步完成了治疗自身免疫性疾病（如系统性硬化症、类风湿关节炎和SLE）的概念验证，引发了新一轮投资热潮。
二 | 关键靶点
目前竞争最激烈的靶点是CD19、CD20、CD22、CD38和BCMA，根据B细胞发育过程来看，不同的靶点可选择性清除不同的B细胞亚群。
从在研临床试验数量来看，靶向CD20的疗法占据主导地位，约170项临床试验正在进行。从Pro-B细胞阶段一直分化到浆细胞阶段均有表达的CD19，在研疗法数量排名第二，约有95项临床试验正在进行。另外，靶向CD19/BCMA、CD19/CD20双靶点也有部分疗法已经处于临床阶段。
三 | 关键适应症
85款在研药物目前正在探索50种不同适应症，竞争最激烈的适应症是多发性硬化症和SLE，分别共有88项和57项临床试验正在进行中。
此外，为了实现差异化，也有药企开始探索了重症肌无力和ANCA相关血管炎等细分领域。
四 | 关键国家分布
目前在美国，共有145项临床试验正在进行中，数量保持领先，其次是中国，有近100项试验正在进行中。两者均以Biotech公司为试验发起主力，其次是通过研究者发起试验参与的学术医疗中心，最后是Pharma。
值得注意的是，欧美公司已经注意到了国内开展临床研究的优势，开始在国内开展细胞疗法的早期临床探索。未来的临床试验分布格局会如何变化，仍有待观察。
SUMMARY
小结
靶向B细胞清除以治疗自免疾病已然火热，但最后能够突出重围的疗法，成为重磅炸弹的疗法也必然是少数。尤其是对于自体细胞疗法来说，面临着更加严峻的挑战，随着越来越多的疗法进入临床研究，现有基础设施将难以承接激增的临床试验需求。
期待在研免疫重置疗法不断带来好的临床结果，为自免患者带来更多的治疗选择。
