引言




随着呼吸道感染病例的日益频发，这一健康问题已跃升为全球范围内不容忽视的主要致死因素之一。随着近年来多重耐药菌感染和慢性感染等问题的增多，我们面临一个严峻的挑战——抗菌药物的滥用现象。抗菌药物的滥用具体表现为系统性的误用及过度依赖，这不仅削弱了药物的疗效，还可能加剧耐药菌的产生。鉴于此，探索并推广全身性抗菌药物的替代疗法显得尤为迫切与重要。


吸入抗菌药物的应用在此背景下重新获得重视，为呼吸系统感染性疾病的治疗打开一个新的局面。来自复旦大学附属华东医院的徐金富教授在本次大会中为我们带来了“吸入抗生素治疗在呼吸系统感染中的应用”讲题，本文将梳理重点内容，为临床实践与未来研究提供有价值的参考与启示。


雾化吸入抗菌药物的发展和应用现状


抗菌药物吸入疗法最早见于1946年。20世纪80年代开始了探索吸入性羧苄西林、吸入性多黏菌素等药物治疗肺囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）患者下呼吸道铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa，PA）的感染或者定植研究，其后有气管内滴入药物治疗空洞性肺结核和肺脓肿。


随着抗菌药物黄金时代到来，肺脓肿等疾病全身抗菌药物治疗效果显著提升，疗程缩短。然而当时的雾化技术导致抗菌药物大部分沉积在气道，很难到达肺组织感染部位，同时缺乏用于肺部局部给药的专门制剂，或易诱导产生耐药菌。


为此，我国《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》[1]在抗菌药物的给药途径中明确指出，由于皮肤黏膜局部应用抗菌药物后，很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，反易导致耐药菌产生，因此治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物。


然而，近年来随着多重耐药（multi-drug resistant，MDR）菌感染发生率升高，新的全身用抗菌药物开发的困境，我们再次瞩目于经气道局部应用的抗感染药物的规范化应用及推广，包括雾化吸入抗菌药物、干粉吸入抗菌药物和经支气管注入抗菌药物。


抗菌药物一项贝叶斯网络荟萃分析[2]分析了不同抗菌药物单药或联合治疗危重患者多耐药鲍曼不动杆菌医院获得性肺炎（HAP）的相对有效性，结果提示雾化联合静脉在患者生存率和临床治愈率方面显著优于静脉治疗。

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图1 不同抗菌药物聚类排序图[2]


因此，当同时符合以下情况时，可优先使用吸入抗菌药物：


1.局部解剖因素相关的慢性感染，如支气管扩张症、肺囊肿伴感染等；


2.肺结核、非结核分枝杆菌、支气管肺曲霉病、铜绿假单胞菌等病原微生物导致的慢性持续性感染；


3.疾病因素导致全身用药时局部药物浓度难以达到有效治疗浓度；


4.药物特性决定了静脉用药后肺内组织浓度低，提高药物剂量后则不良反应增加，而经气道给药局部药物浓度高、全身吸收少。


国际上目前已取得经气道局部使用适应症的抗菌药物包括：氨基糖苷类（妥布霉素、阿米卡星）、多黏菌素[3]、β-内酰胺类、喹诺酮类、磷霉素和抗结核药物。国内目前只有妥布霉素吸入溶液上市并进入医保目录，可供使用。


对于多重耐药菌（MDR）或广泛耐药菌（XDR）感染引起的医院获得性肺炎（HAP）或呼吸机相关肺炎（VAP）患者，相关指南或专家共识也建议雾化吸入抗菌药物治疗与全身用药协同使用[4]。


表1 常用的吸入抗菌药物及用法用量[5]

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指南推荐：吸入抗菌药物清除PA，降低支气管扩张症急性加重风险


支气管扩张症在我国是常见的呼吸系统慢性疾病，然而国内对其关注度不及慢阻肺等慢病，标准化的治疗方案推荐和患者规范化管理有待提升。2022年，我国上市了首款吸入抗菌药物——妥布霉素吸入溶液[6]。长期吸入抗菌药物治疗支气管扩张症可显著降低患者的痰菌负荷，增加PA的清除，降低急性加重的风险。这一药物的上市III期临床多中心研究[7]，关注支气管扩张症合并PA感染的治疗方案优化，研究结果发表在国际权威医学期刊《Chest》上。该研究首次采用自主设计的双临床疗效研究终点（细菌负荷+生活质量）。研究结果提示，与安慰剂相比，妥布霉素雾化吸入治疗28天后，PA的负荷较基线下降，QOL-B-RSS评分得到改善，24小时痰量减少，痰液脓性评分降低，且没有增加细菌耐药风险。妥布霉素吸入溶液的不良事件发生率与安慰剂组相当，且妥布霉素吸入溶液诱发气道痉挛的概率极低，表明其安全性和耐受性良好。


该研究结果显示：对合并PA感染的支气管扩张症患者，妥布霉素雾化吸入治疗可显著降低痰液中PA负荷，减少24小时痰量，降低痰脓性评分，显著改善患者的生活质量，且安全性良好[7]。


小结

综上所述，吸入抗菌药物在下呼吸道感染性疾病治疗中的应用前景是积极且充满潜力的。多重耐药病原体增加、慢性感染性疾病治疗难度加大、以及新型抗感染药物匮乏等多重因素推动吸入抗菌药物临床需求的日益增长。随着技术进步与药物研发的跟进以及临床应用的规范化，吸入抗菌药物的规范化应用将在治疗难治性感染和慢性感染性呼吸道疾病中发挥越来越重要的作用。


参考文献：

[1]杨帆.《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》解读[J] . 中华临床感染病杂志, 2016, 09(5) : 390-393.

[2]Jung SY, Lee SH, Lee SY, et al. Antimicrobials for the treatment of drug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia in critically ill patients: a systemic review and Bayesian network meta-analysis. Crit Care. 2017 Dec 20;21(1):319.

[3]中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国成人医院获得性肺炎与呼吸机相关性肺炎诊断和治疗指南(2018年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2018,41(4) : 255-280. 

[4]中国研究型医院学会危重医学专业委员会, 中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会. 多黏菌素临床应用中国专家共识 [J] .中华危重病急救医学,2019,31 (10): 1194-1198.

[5]中华医学会呼吸病学分会感染学组.成人抗感染药物下呼吸道局部应用专家共识[J].中华结核和呼吸杂志, 2021,44(4) : 322-339. 

[6]陈蓉,陈泳伍,董占军,等.雾化吸入疗法合理用药专家共识(2024版)[J].医药导报, 2024, 43(9):1355-1368.

[7]Guan WJ, Xu JF, Luo H, et al. A Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Phase 3 Trial of Tobramycin Inhalation Solution in Adults With Bronchiectasis With Pseudomonas aeruginosa Infection. Chest. 2023 Jan;163(1):64-76.


专家简介


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徐金富 教授


  • 复旦大学附属华东医院 副院长

  • 呼吸与危重症医学科 主任医师

  • 同济大学呼吸病研究所所长

  • 中华医学会呼吸病学分会常务委员

  • 中国医师协会呼吸医师分会委员

  • 上海市医学会呼吸病学分会候任主委

  • 中国支扩联盟（BE-China）执行主席

  • 上海市医学会慢病管理分会副主委

  • 国家杰出青年基金获得者

  • 入选教育部长江学者奖励计划，上海市领军人才


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