去年10月，来自麻省理工的团队发布了通用蛋白质生成BoltzGen，引发了科学和产业界的轰动。
当大家以为这个麻省理工团队继续深耕抗体/大分子研发时，没想到团队选择攻克小分子领域。
近日，Boltz宣布推出了小分子研发模型BoltzMol-1，革新药物研发！
在十个靶点中，BoltzMol-1确认命中六个靶点，命中率高达60%，且每个靶点仅测试28至51种化合物！
甚至一轮完整的药物发现，整个过程只需3到8周，计算到实验验证的总花费在1万到1.5万美元。
这是AI小分子设计领域的重磅突破。
不仅如此，本次Boltz还升级了原来的蛋白质模型BoltzGen，新一代的BoltzProt-1将纳米抗体命中率提高3倍，且能够一键获得成药性更高的抗体。
AI生成模型，正在颠覆传统药物研发的成本和效率。
一轮筛选只需3到8周，最低1万美元
一百多年来，小分子药物始终是现代医学的基石。
可现在，口服小分子药物陷入了开发瓶颈，因为容易开发的靶点，作为低垂的果实几乎被摘完了。
理论来说，小分子可成药空间高达1060量级，但人类百年合成、存储的实体化合物库不到零头。
高通量筛选（HTS）只能触及亿万分之一，绝大多数潜在优质分子完全无法被触及。
因此，传统流程依赖实体化合物库批量体外测试，需要合成、纯化、细胞活性检测全流程湿实验，建库、筛选、初筛复筛动辄 1–2年。
BoltzMol-1的出现，直接改写了这个玩法。
这是Boltz首款专注小分子药物发现生成模型，基于之前封神的Boltz-2模型升级而来，直接对接实验室真实实验的落地工具。
它的逻辑在于，不用测几万种分子，每个靶点只挑二三十到一百个最有潜力的化合物直接做实验，节省大量的时间和金钱。
并且，这不局限于某一类靶点，这种通用性继承了Boltz在蛋白质设计领域的思路：不要让模型记住特定类型分子的套路，而是让它学会物理和化学的底层规律。
研究团队挑选了10种研发难度大、具备临床治疗价值的蛋白靶点开展测试，这些分子覆盖转录因子、各类GPCR、假激酶、细菌激酶、自噬 PPI、半胱天冬酶、钠离子通道。
绝大多数靶点训练集无同源配体，代表药物发现中最难场景。
结果在十个靶点中，BoltzMol-1确认命中六个目标，命中率高达60%，且每个目标仅测试28至51种化合物。
图：十个小分子靶点的命中发现结果
并且，从靶点定位到拿到有效活性分子，只需要3-8周，全套成本仅1-1.5万美金。
例如针对肿瘤相关假激酶ROR1，通过三套互不干扰的生物物理实验，确认了能稳定结合该蛋白的小分子
同时，该模型在两类GPCR受体上收获亮眼结果，不仅找到了全新的 MRGPRX2 激动剂、拮抗剂，也筛选出一批能发挥药效的GLP-2受体小分子；
针对结构复杂的STAT6转录因子，BoltzMol-1成功找到能结合它的小分子，目前还在开展更多实验，充分验证这个苗头分子的有效性。
模型有两种工作模式，应对不同需求：
1、库存模式：如果公司有自己的化合物仓库，AI 能快速从中找出最有可能起效的那几个，省去盲目测试。
2、虚拟探索模式：这也是Boltz 的杀手锏，搭建了一个超过 740 亿种化合物的超大型虚拟分子库。AI 可以直接在这个分子库里筛选出最优分子，然后科学家只需合成和测试这少数几个分子。
更贴心的是，自带ADME成药预判能力，生成分子的同时就帮忙筛掉一定被淘汰的分子，从第一步就避免无效试错。
不仅如此，上面找到的有效分子，绝大多数结构是从没见过的全新骨架，说明AI不靠旧数据模板，真的能挖掘全新药物分子。
对比传统大半年、几十万美金的投入，说是成本砍九成、速度翻十倍一点不夸张。
蛋白质模型，迎来重磅升级！
不只小分子，这次的蛋白质模型也迎来重磅升级。
这次改进，主要解决了此前BoltzGen设计中的两大难题：生成和筛选。
之前的AI蛋白设计，普遍有个致命bug：模型重点放在生成上，能够一口气生成成千上万条蛋白序列，看着都没问题，但一做结合实验，大概率全部没用。
因此，怎么筛选和打分就成了关键。
新版BoltzProt-1直接补齐了这个最大短板，吊打自家上代模型BoltzGen，还稳压市面上一众主流模型。
核心升级就是新增了Boltz-PPI蛋白互作预测模块。这个模型专门针对蛋白质之间的相互作用，训练数据既包含结构信息，也融合了专利数据，能直接给“蛋白-蛋白”的配对效果打分。
这让BoltzProt-1能按照更贴近实验成功的标准，把最有潜力的候选药物挑出来。
针对十个高难度靶点设计全新纳米抗体时，BoltzProt-1的命中率几乎是BoltzGen的三倍！
更惊喜的是，模型设计出来的功能性蛋白，58%都能通过严苛的临床级成药筛查，稳定性、可开发性直接对标现阶段临床在用的治疗性纳米抗体。
不过，它不能一步直接造出最终上市药物，但能给研发提供一个好的起点，省去无数次重复改造、试错的过程。
没开源，已合作辉瑞
但可惜的是，这次Boltz没选择将上述两款模型开源。
要知道，去年10月发布的BoltzGen，是一个完全开源、可商用的AI蛋白质设计模型。
当时团队表示，希望通过开源社区的方式，帮助行业共同进步。
如今，Boltz选择同步开放统一商用 API 接口，BoltzMol-1、BoltzProt-1 以及经典Boltz-2 结构预测模型均可一键调用。
且API定价策略极具冲击力，单次AI预测最低仅 0.025 美元，成本低于实验室自行搭建开源模型集群。
原因在于，Boltz团队已经成立一家公益性公司Boltz PBC，用来让模型更好的对工业产业影响。
该公司已经获得2800万美元的种子轮融资，由Amplify、a16z和Zetta领投，同时还有包括Hugging Face首席执行官Clement Delangue、Factorial Capital和Obvious Ventures在内的天使投资。
公司的商业化也非常清晰，定位于AI平台，做产业赋能。不开发药物，也绝不与药企、科研团队等用户竞争。
目前，Boltz PBC已经和辉瑞达成合作，为辉瑞各类科学家提供先进的生物分子人工智能基础模型和生成式工作流程，用于小分子和生物制剂设计。
并且其生态端已与Benchling、亚马逊Bio Discovery、英伟达算力体系等十余家头部生物科研平台深度打通，科研人员无需切换软件，在日常工作工具内直接调用模型算力。
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