“柳叶刀·壹生时刻”是《柳叶刀》与《中国医学论坛报》联合创办的学术专栏。首期活动邀请《柳叶刀》亚洲高级执行主编王辉和首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授，从国际期刊和临床科研实践的角度，共同探讨中国医学走向世界舞台的核心路径。
本期聚焦王伊龙教授团队在《柳叶刀》发表的全球首个米诺环素治疗急性缺血性卒中多靶点神经抗炎大规模随机对照试验（EMPHASIS），该研究打破神经保护领域数十年研究僵局，以老药新用为急性缺血性卒中救治提供高级别循证依据。此次活动由中国医学论坛报社副总编辑郑桂香主持，我们将主要内容分享给大家。观看回放，请移步柳叶刀服务号“最好的科学创造更好的生活”。
为什么选择米诺环素这一“老药”用于急性缺血性卒中的神经保护/抗炎干预？请介绍这项研究的主要终点、次要终点以及安全性结果。
王伊龙：我们选择米诺环素这一老药，是基于长期临床观察与基础研究的综合判断。首先，米诺环素安全可靠，作为一种经典的四环素类抗生素，长期用于青少年痤疮口服治疗，除轻微牙齿色泽改变、胃肠道反应外，拥有海量人体长期应用的安全性数据。其次，米诺环素整体价格较为合理。
从药理特性来说，米诺环素相对容易透过血脑屏障，具有多靶点神经抗炎效应，包括抑制卒中后小胶质细胞过度活化、促进其向抑炎型表型转化、抑制基质金属蛋白酶活性以保护血脑屏障完整性，以及减轻外周炎症细胞浸润中枢等，利于减轻血管源性水肿与继发脑损伤，实现对大脑的多维保护。
此外，治疗时间窗更贴合临床实际需求。当前急性缺血性卒中治疗已从传统神经保护转向多靶点脑细胞保护，重点防控缺血后的二次炎症打击。卒中炎症反应的时间窗以数小时至数天计算，远宽于传统神经保护剂以分钟计算的狭窄时间窗，为临床给药提供了可行空间。
基于上述理由，我们选用米诺环素这一安全、经济、易透过血脑屏障、多靶点抗炎的老药，开展全球首个大样本、随机、多中心循证研究，为急性缺血性卒中神经抗炎治疗奠定高级别证据。
研究核心结果清晰明确。主要终点方面，发病72小时内应用米诺环素，较安慰剂可显著改善患者3个月改良Rankin量表（mRS评分0~1分）定义的完全独立生活自理能力。次要终点方面，药物可显著改善急性期神经功能缺损评分，降低超敏C反应蛋白等广谱炎症标志物水平。安全性上，研究人员未发现出血风险增加，未出现胃肠道反应、肠道菌群紊乱、腹泻等抗生素相关不良事件的显著增多，短程使用安全可靠，适合临床推广。当然，未来仍需在更多相关试验中做进一步验证与拓展。
这项研究是全球首个针对米诺环素多靶点神经抗炎、治疗急性缺血性卒中的大规模随机对照试验，其对全球卒中诊疗研究提供了哪些独特的价值和方向参考？
王伊龙：EMPHASIS研究发布后，获得全球卒中领域同行的广泛关注。
首先，突破了神经保护领域数十年的转化困境。卒中是全球第二位成人致残病因，在中国更是成人致死、致残的首位病因，是重大公共卫生问题。急性卒中的救治理念已拓展为开通血管及时止损、神经保护与长期修复。血管开通技术已取得突破，但适应症严格；而神经保护乃至细胞保护领域，全球迄今尚无指南一级推荐的循证医学证据，被视为医学界长期未实现的梦想。
传统神经保护剂虽然在动物实验中阳性率高，但转化至人体屡屡失败，核心原因在于卒中时间窗过窄。而卒中后炎症反应以数小时至数天为周期，小胶质细胞24小时达到活化高峰，外周免疫细胞2~3天达到浸润高峰，随后还有淋巴细胞浸润，促炎细胞因子和趋化因子释放，加剧炎症反应。炎症反应具有双相性，一方面通过激活小胶质细胞和中性粒细胞促进血管结构的修复，另一方面持续或过度的炎症刺激可能导致血管内皮细胞坏死和血-脑屏障通透性增加，形成恶性循环。我们在卒中亚急性期开展的多靶点抗炎治疗随机对照研究（RCT）就像打开了“潘多拉盒子”，为全球卒中神经保护研究提供了窗口。
其次，引领全球卒中相关炎症领域的研究热潮。基于EMPHASIS研究成果，全球科学家已在脑出血、蛛网膜下腔出血、静脉窦血栓、慢性硬膜下血肿等多个相关领域布局抗炎临床试验，高质量研究达数十项，形成了集中攻关的态势。为泛神经系统疾病抗炎治疗提供了新思路。除此之外，也为脑外伤、缺血缺氧性脑病等存在急性炎症损伤的神经系统疾病，提供了多靶点抗炎、综合保护微环境的借鉴方向，对未来设计临床研究有很好的借鉴价值。
对于急性缺血性卒中这类临床研究，《柳叶刀》在评审时会如何权衡研究的疗效结果和安全性数据？有哪些安全性数据是最关注的核心？
王辉：药物临床研究的安全性是《柳叶刀》审核所有临床研究基石。编辑们对于研究也有层层屏障进行把关。
第一，关于独立数据监察委员会（DSMB），我们审核的不只是“有没有”，更是它是否真正拥有“敢于说不的独立性”。有时候作者会邀请自己的同事组成委员会，这在程序上或许合规，但在我们看来，这会动摇客观性的根基。我们期待的是一个真正意义上的独立团队——他们手握中期数据，是唯一能看到疗效与风险真相的人。如果因为人情顾虑而犹豫不决，研究的伦理基石就会出现裂缝。所以审稿时我们甚至会细看委员会成员的机构背景，确保这份“敢于叫停的勇气”是真实存在的。
第二，关于严重不良事件（SAE）的展示，我们寻找的不仅是数据，更是作者面对不良事件时的“敬畏之心”。当一个治疗组出现非预期的死亡或严重不良事件，作者是轻描淡写地归因于基础疾病，还是严肃坦诚地分析其与干预措施的关联？这种态度，决定了我们对整篇稿件的信任度。数据本身可以有局限，但研究者对待缺陷的态度不能有瑕疵。如果作者能在讨论中主动剖析安全性的局限，我们反而会更加放心。
第三，关于多学科审稿，我们追求的是临床专家与统计学家之间的“认知碰撞”。我们的审稿人包括至少三个临床专家，一个统计学专家，他们都会从全方位来解读和判断数据结果的准确完整性、研究结论的严谨性及其临床价值。我们要确保一个疗法在走向世界之前，既经得起数学的推敲，也经得起床边医生的审视。
第四，关于出版前的核查，我们守护的是“让信息直达临床的最后一道防线”。助理编辑会核对数据并将严重不良事件写入摘要，这看似常规，却至关重要。摘要是论文流传最广的部分，如果疗效亮眼但安全性有隐患，我们必须确保这个隐患在第一眼就被读者看到。这不仅是学术规范，更是对临床医生处方权的尊重——让他们能基于完整信息做出判断。
从《柳叶刀》核心评审标准来看，这项研究最打动审稿团队，值得发表且被全球关注的关键点是什么？
王辉：最打动我们的是老药新用和破解全球健康不平等。
过去几十年，神经保护研究经历太多失败，学界一度陷入悲观。王伊龙教授团队用最严谨的RCT设计，证实米诺环素多靶点抗炎策略可切实改善患者功能预后，用高质量数据推翻了“神经保护不可行”的固有认知，证明多靶点抗炎策略确实能改善患者的功能预后。
此外，中国在“老药新用”这一领域，确实拥有得天独厚、甚至独一无二的独特战略优势和选题视角。而像米诺环素这样的“老药”，专利早已过期，如果没有国家和社会各界的大力支持，如果没有我们这些临床研究工作者理想的推动，这类研究很难落地。
卒中研究拼的就是时间窗的“生死时速”。急性卒中研究的最大难点之一就是入组速度。像EMPHASIS研究，需要在发病后极短时间内筛选并随机化患者。中国拥有庞大患者基数、高效的卒中急救网络，使得在时间窗内完成高质量入组从“不可能完成的任务（mission impossible）”变为现实。
于《柳叶刀》来说，我们非常看重研究的普适性和可及性。
一个昂贵的、必须在重症监护室才能使用的新药，对于非洲、东南亚以及我国的基层医院来说可能毫无意义。而像米诺环素这样廉价、安全、口服、可及性极强，能在基层广泛使用的“新用”老药，一旦被证实有效，就能立刻转化为全球卒中患者的福音。中国的研究者利用本土的病例优势，验证了这些具有全球普适性的低成本干预手段，这实际上是在为全人类的健康福祉做贡献。EMPHASIS研究之所以能在《柳叶刀》发布，很大程度上也是因为它提供了一个全世界都能用得起的解决方案，真正实现“中国特色、全球价值”。END
原文刊于《中国医学论坛报》2026年4月9日 神经专刊
文字内容由《中国医学论坛报》杨璐绫整理
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