【里程碑】Sutacimig获FDA突破性疗法认定，有望成为全球首个抗出血预防性双抗疗法

日前，专注于凝血障碍疾病创新性预防疗法开发的Hemab Therapeutics宣布其自研药物sutacimig获得FDA突破性疗法认定（BTD），用于Glanzmann血栓性血小板无力（GT）出血事件的预防治疗。

血小板无力症（glanzmann thrombasthenia，GT）于1918 年由Glanzmann首次报道，故又称为Glanzmann 病，是一种常染色体隐性遗传的血小板功能障碍性疾病，临床表现为终生出血倾向，常累及皮肤和黏膜，以致残性、严重时危及生命的出血为发作特征。

一项国际Glanzmann's 360（GT360）研究结果表明，117名参与者中有88%报告一周内至少发生一次出血，65%在六个月内因出血相关问题就诊住院。这些出血事件对患者心理健康与生活质量造成了严重影响，但迄今尚未有针对GT的有效预防性治疗方案。

GT由血小板膜糖蛋白（GP）IIb/IIIa（αIIbβ3）的定量或定性突变引起，该蛋白对血小板聚集和凝血至关重要。αIIbβ3是血小板上纤维蛋白原的受体。在正常血小板中，纤维蛋白原通过桥接的方式与αIIbβ3结合，引发聚集效应，这是正常血小板聚集及后续止血栓形成所必需的步骤。在GT患者中，αIIbβ3缺陷导致缺乏纤维蛋白原介导的血小板桥接，进而引发血小板功能异常，表现为严重的出血表型。

作用机制研究表明，重组凝血因子VIIa（rFVIIa）可能通过组织因子（TF）独立途径与TF依赖途径的协同作用发挥功能。在凝血治疗中，研究提出重组凝血因子VIIa以TF独立方式驱动活化血小板表面的凝血因子X（FX）活化，在血管损伤部位产生增强的凝血酶爆发。rFVIIa介导的凝血酶生成导致活化血小板上纤维蛋白形成，进而引发纤维蛋白依赖性但αIIbβ3受体独立的血小板聚集及止血栓形成。

重组凝血因子VIIa全身半衰期较短（2-3小时），皮下生物利用度低，且与活化血小板结合亲和力较弱。这些特性共同表明，为治疗持续性出血，需采用rFVIIa多次给药方案，以达到目标血浆峰浓度。已有研究证实，通过延长系统半衰期、增强活性或兼具两者特性，可显著提升rFVIIa的止血效能。而提升FVIIa活性的策略之一是增强其与活化血小板的亲和力，可通过将FVIIa定位于活化血小板表面的受体实现此目标。

髓系细胞触发受体样转录物-1（TLT-1）恰好满足上述所有条件，是理想受体。TLT-1作为膜结合蛋白，仅存在于静息血小板与巨核细胞的细胞内池中。血小板激活时，TLT-1从α颗粒重新分布至血小板表面，在血管损伤部位暴露于血液中。有研究表明，将抗TLT-1 Fab片段（抗原结合片段）与FVIIa偶联后，可显著增强FVIIa对活化血小板的亲和力，相较于游离重组FVIIa，其体内活性得到显著提升。

由此，基于靶向治疗的潜力，同时兼顾低频次皮下给药的优势，Hemab采用工程化双特异性抗体设计， 通过DuoBody平台开发出了sutacimig（HMB-001），模拟rFVIIa作用机制恢复止血功能，但很大程度上依赖于内源性凝血因子VIIa的蛋白水解活性。

Sutacimig的一条抗原结合臂以高亲和力结合内源性VIIa。Sutacimig的半衰期远长于内源性FVIIa。因此，sutacimig与FVIIa结合后，可延长内源性FVIIa的半衰期，导致血浆FVIIa在循环系统中持续累积直至达到新的稳态水平。Sutacimig的另一臂则结合于活化血小板表面的TLT-1受体。当血管受损时，活化血小板表面的TLT-1表达将sutacimig:FVIIa复合物招募至损伤部位。此时，sutacimig递送的FVIIa驱动凝血因子X（FX）活化，进而增强局部凝血酶生成，促进止血栓的形成。

sutacimig结构示意图（图源：Hemab官网）

sutacimig作用原理（图源：Hemab官网）

总体而言，sutacimig在重组FVIIa作用机制基础上进行了创新，其独特之处在于仅通过内源性FVIIa发挥作用，成为抗体介导的激活型内源性蛋白聚集与靶向治疗干预的典范，有望成为全球血小板无力症首创预防性疗法。

GT患者的出血管理常因缺乏治疗方案和循证指南而复杂化。轻微出血的处理建议包括压迫止血、抬高患处、全身性氨甲环酸治疗及局部抗纤溶剂应用等。对于大出血及手术干预，血小板输注是可选方案之一。

然而血小板输注常难以获取，尤其针对抗αIIbβ3抗体阳性患者，且存在异体免疫风险导致患者对后续输注产生抗药性。重组凝血因子VIIa（rFVIIa）已获批用于血小板输注无效且血小板资源匮乏的GT患者急性出血管理，尽管能有效控制出血，但重组凝血因子VIIa因半衰期短，需频繁静脉输注，一年输注次数可能高达上百次，严重影响患者生活质量，给长期治疗依从性带来挑战。

目前有效的替代方案是异基因造血干细胞移植，虽具潜在治愈性，但伴随高死亡率和发病率风险。

在达到止血有效性的基础上，sutacimig在给药频次和给药途径上也进行了创新升级，提供皮下给药的预防性治疗方案，给药频率可低至每周一次至每月一次，临床目标很清晰，提高较目前传统治疗和替代治疗方案的患者依从性。值得一提的是，sutacimig同样适用于其他罕见出血性疾病患者的出血预防。

本次sutacimig获得突破性疗法认定基于临床数据集的支持，包括已开展的HMB-001-CL101 I/II期临床试验中已完成的II期多剂量递增阶段的积极结果。

在单次递增剂量I期研究中，7名患者分别接受了0.2mg/kg（n=1）、0.5mg/kg（n=3）及1.25mg/kg（n=3）剂量的皮下给药。在56天的随访期内，受试者对HMB-001耐受性均良好；

安全性方面，最常见的不良事件（AEs）均为轻度或中度。未出现与HMB-001相关的不良事件或严重不良事件。未报告剂量限制性毒性及血栓栓塞事件。

在多剂量递增II期试验（N=34）中，各剂量组均显著降低了年度总出血率（ATBR），在总体有效性人群（N=31）中，平均ATBR降低了约50%。每周给药组实现的ATBR估计降低了87%（95% CI：80%，92%）。不良事件主要为轻度至中度，且为非特异性或GT患者常见的不良反应。

更重要的是，该疗效在所有主要出血部位（包括鼻腔、牙龈/口腔及胃肠道）均保持一致，并对创伤性及自发性出血事件均表现出高有效性。

以上临床数据共同揭示了sutacimig的一大核心亮点，能够持续显著降低出血风险，需高强度治疗的重度出血事件（定义为需rFVIIa、血小板输注、血浆、冷沉淀凝血因子或医疗干预）也显著减少，平均ATBR降低了100%，具有极大的临床意义。

值得注意的是，目前sutacimig开展的临床研究样本量均不超过百例，有效性和安全性的进一步验证仍有赖于更大规模试验数据的补充支持，不过基于现有临床研究结果，Hemab已计划在2026年推进sutacimig关键性III期注册研究。

除突破性疗法认定外，FDA还授予sutacimig治疗GT的快速通道认定与孤儿药资格；在全球其他权威监管机构也同步获得了多项资格认定，包括英国药品和保健品管理局通过创新许可与准入通道（ILAP）授予的认定和欧盟治疗GT的孤儿药认定。

现有疗法有效控制出血目前挑战尚存，预防治疗则是更难突破的困境，血小板无力症患者未被满足的医疗需求显而易见，sutacimig此次获FDA突破性疗法认定，标志着该领域向更佳治疗方案迈出了关键一步。