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寡核苷酸与AOC：从概念到顶层设计

1. 抗体寡核苷酸偶联药物（AOC）的定义与结构 
AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）是一种新型生物偶联药物，由单克隆抗体与寡核苷酸通过化学或生物偶联技术结合而成。其核心设计逻辑是：抗体负责靶向递送，寡核苷酸负责功能调控。例如，抗体可靶向肿瘤特异性抗原，将携带siRNA的AOC递送至癌细胞，实现基因沉默。

2. 寡核苷酸：基因调控的核心工具
寡核苷酸（Oligonucleotide, ONs）是一类短链核酸分子，通常由10-30个核苷酸组成。这类分子通过碱基互补配对原则，能够精准靶向RNA或DNA，调控基因表达过程。无论是小干扰RNA（siRNA）、反义RNA（antisense RNA）还是免疫激活型CpG片段，寡核苷酸已成为基因疗法、精准诊断和靶向治疗的核心工具。

 

3. AOC的独特优势
与传统小分子或单抗药物相比，AOC展现出三大突破性潜力：

  • 靶向性与穿透性：抗体可突破生物屏障（如血脑屏障），精准递送至病灶；

     

  • 功能多样性：寡核苷酸可拓展为基因沉默（siRNA）、免疫激活（CpG）或诊断探针（如超分辨率成像）；

     

  • 长效性：化学修饰增强寡核苷酸稳定性，延长半衰期。
     

     

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研发进展：从技术痛点突破到平台型创新

1. 偶联技术的进化
AOC研发的核心挑战在于实现抗体与寡核苷酸的高保真偶联。早期随机偶联易导致产物异质性，而近年来两大技术方向取得突破：

位点特异性偶联：利用工程化抗体（如引入非天然氨基酸）或点击化学反应，实现定点、定量的偶联（DAR可控）； 

无连接子偶联：通过对抗体结构的直接修饰，避免引入外源性连接子，减少免疫原性风险。

2. 递送效率的革新

寡核苷酸在胞内释放效率低的问题，通过内吞路径优化和内体逃逸设计逐步解决。例如：选择高内吞效率的抗体（如靶向转铁蛋白受体TfR1）；引入pH敏感型或蛋白酶可切割连接子，促进溶酶体释放。

3. 全球代表性技术平台

Avidity Biosciences：基于TfR1靶向的AOC 1001（治疗1型肌强直性营养不良DM1）已进入临床； 

Gennao Bio：开发了其专有的非病毒GMAB平台技术，它使用新型细胞穿透抗体特异性地将核酸有效载荷递送到选定的细胞，同时明显避免内吞途径。

Tallac Therapeutics：利用Toll样受体激动剂偶联抗体，激活固有免疫应答。

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临床进展：从罕见病到实体瘤的治疗希望

1. 临床管线分布
目前全球约20余款AOC药物进入临床阶段，适应症集中于：

  • 遗传性罕见病：如DM1、杜氏肌营养不良（DMD）； 

  • 实体瘤：靶向HER2、TROP2的AOC在乳腺癌、胃癌中开展试验；

  • 中枢神经系统疾病：利用抗体穿透血脑屏障递送siRNA（如亨廷顿病治疗）。

2. 突破性研发进展

  • AOC 1001（Avidity）：全球首个进入临床试验的AOC药物，靶向TfR1递送siRNA，初步数据显示可降低DM1患者肌肉中病理性RNA水平； 

  • GMAB-7001（Gennao Bio）：而其候选药物GMAB-7001作为全球首个无linker的AOC，在胰腺癌小鼠模型试验中，GMAB-7001可长期提升肿瘤浸润淋巴细胞（CD45+、CD8+、CD4+和CD19+细胞等）水平，并且可穿透中枢神经系统，将颅内肿瘤负担降低50%，并防止脊柱转移。

3. 临床挑战与应对

免疫原性：抗体和寡核苷酸可能触发抗药物抗体（ADA），需优化序列设计与修饰； 

脱靶毒性：通过组织特异性抗体和可激活型连接子减少对正常细胞的影响；

药代动力学复杂性：需开发多组学分析技术（PK/PD模型、单细胞测序）指导剂量优化。

 

 

 

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交易与合作：巨头入场下的生态重构
1. 融资与IPO热潮
2021年以来，AOC领域融资额超20亿美元，代表事件包括：Avidity完成B轮1.5亿美元融资，推进AOC 1001的II期试验；Dyne Therapeutics IPO融资超3亿美元，布局肌肉疾病AOC管线。
2. 药企与Biotech合作
大型药企通过License-in或联合开发快速布局：
Denali Therapeutics：与赛诺菲合作开发中枢神经系统递送AOC；
辉瑞：收购AOC技术公司Vivet Therapeutics，补强基因治疗管线。
3. 技术平台专利竞争
偶联化学：Moderna、Ionis围绕硫代磷酸酯修饰技术布局专利；
递送系统：Flagship Pioneering孵化企业Generate Biomedicines开发AI驱动的抗体设计平台。

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未来展望：从技术到商业的跨越之路

 

1. 技术趋势
下一代递送系统：纳米颗粒偶联、外泌体递送技术提升组织穿透性；
多模态AOC：整合诊断（成像探针）与治疗功能（siRNA+免疫激动剂）；
新靶点拓展：靶向非内化抗原（如ALCAM）的双抗AOC设计。
2. 商业转化难点
CMC复杂度：高纯度、高均一性生产挑战现有工艺；
临床开发策略：需平衡基因调控的长效性与急性毒性风险；
监管路径：现行法规对基因治疗偶联药物尚无明确指南。

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结语：AOC，基因药物的最后一公里？

 

从“生物导弹”概念的提出，到首个AOC药物进入临床，这一领域已跨越实验室阶段，迈入产业化的深水区。尽管挑战重重，但尖端偶联技术与基因编辑工具的叠加，正在重塑生物制药的研发范式。对于从业者而言，深耕核心技术壁垒、构建差异化管线，或将成为这一赛道逆袭的关键。毕竟，在基因治疗的星辰大海中，谁率先突破递送瓶颈，谁就能掌握下一个十年的制胜密码。