抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）成为备受瞩目的新型药物模式

2025年10月，诺华同意斥资120亿美元收购Avidity Biosciences，这一举措让公众关注到了一种迅速通过临床试验的新型治疗模式：抗体-寡核苷酸偶联物。这家瑞士制药巨头对三家处于晚期阶段的AOC产品提出了慷慨的报价，这不仅是2025年第二大交易，更标志着业界对一个能够以抗体般的精准度递送寡核苷酸并引发患者产生超越现有疗法反应的平台日益增长的兴趣。

AOC是一种将基因调节性寡核苷酸与抗体的靶向精准性相结合的药物模式。在该领域处于领先地位的是Avidity Biosciences和Dyne Therapeutics，这两家公司都在开发通过转铁蛋白受体1（TfR1）递送至骨骼肌的反义药物，用于治疗杜兴氏肌营养不良症（DMD）。Avidity的delpacibart zotadirsen（简称“del-zota”）是一种抗体偶联的外显子跳跃反义药物，目前已进入3期临床试验，生物制品许可证申请（BLA）即将提交。与此同时，Dyne Therapeutics正在开发一种名为zeleciment rostudirsen（简称“z-rostudirsen”，DYNE-251）的外显子跳跃药物，用于治疗另一种形式的DMD，并计划在第二季度提交BLA。如果获得批准，这些新的混合疗法将以未结合药物所未见的效力水平影响基因表达。

随着各公司看到了联合药物实体既能像治疗性寡核苷酸那样灵活地影响基因表达，又能像抗体那样精准地靶向特定细胞的前景，人们对AOC的兴趣激增。总体目标是靶向任何给定的组织，包括中枢神经系统。然而，将小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸肝外递送决非一门既定的科学，在开发组织特异性药物“穿梭机”和优化与这些强大而复杂的分子相关的无数性能参数方面，仍有相当大的空间。

AOC与广泛用作癌症治疗药物的抗体-药物偶联物有许多相似之处：两者都包含治疗性载荷和靶向元件，并通过连接子连接。主要区别在于，ADC通常携带非特异性细胞毒性载荷，并与针对高表达肿瘤抗原（如HER2和TROP2）的抗体偶联，而AOC识别的受体通常与药物所针对的病理学无关，但它们需要在靶组织上高度表达，并在内吞作用和AOC释放后进行快速再循环。

临床数据表明，AOC分子可以显著改善现有疗法的效果。例如，与Sarepta Therapeutics获批的未结合反义药物Exondys 51相比，Dyne的z-rostudirsen在临床试验中表现出更优异的疗效。数据显示，接受rostudirsen治疗的患者肌肉细胞中的肌营养不良蛋白从基线时正常的0.83%上升到六个月后正常的5.46%，几乎是七倍的增长。而Avidity的DMD药物del-zota在早期临床试验中，将肌营养不良蛋白的平均产量提高到正常水平的30%左右，这可能对许多患者产生变革性的影响。

除了DMD，Avidity和Dyne在1型强直性肌营养不良症（DM1）和面肩肱型肌营养不良症中也有依赖TfR1介导的递送项目。值得注意的是，与Avidity不同，Dyne选择了针对TfR1的Fab抗体片段而不是全尺寸抗体，理由是构建体的尺寸减小将导致在肌肉组织和中枢神经系统中具有更好的穿透性。此外，Ionis Pharmaceuticals也在利用小型TfR1结合剂将寡核苷酸药物转运到靶组织中，并看到了使用特定肽通过血脑屏障运输药物的“令人鼓舞的结果”。

然而，TfR1在多种组织中的广泛表达意味着它并非完全特异性，这带来了一定的挑战，例如网织红细胞可能作为给药剂量的“储存库”。为了解决这一问题，Manifold Bio旨在鉴定替代受体，以提供更多组织特异性途径来递送药物。该公司已经开发出一种筛选方法，能够向动物模型的中枢神经系统递送治疗载荷，其效率比基于TfR1的策略高五倍。这种创新方法已经引起了罗氏公司的兴趣，后者支付了巨额款项以获得这些新药物穿梭机的使用权。

递送并非唯一具有改进空间的参数，优化载荷化学特性也有望带来显著益处。例如，Biogen的鞘内给药药物salanersen因其更高效的剪接开关特性，可以实现每年一次的给药，这得益于其特定的核糖修饰。此外，City Therapeutics正在开发一种新的siRNA设计，旨在产生更有效的RNA干扰触发分子。

将偶联寡核苷酸递送至肝外组织是一个多方面的问题，需要多种方法的共同发展。诺华预计将在2027年和2028年分别提交Avidity在DM1和面肩肱型肌营养不良症中的AOC研究疗法的BLA，并预计到2030年从这些产品中产生数十亿美元的收入流。这种程度的成功将在整个生物技术行业引发更多的投资。