开发出世界首台采用酶促技术的台式DNA打印机后，这家企业融资超11亿2024年8月17日 合成生物学被称作是继“DNA双螺旋结构的发现”和“人类基因组计划”之后的“第三次生物技术革命”，是推动人类从“建物致知”到“建物致用”跨越的颠覆性技术。目前，合成生物学已应用于医疗健康、食品消费、美妆护肤、化工、能源、材料、农业等众多细分领域。据麦肯锡预测，预计未来10—20年，合成生物学可能每年对全球产生的直接经济影响将达到2万亿-4万亿美元，其中医药与健康领域占比达到35%（约0.5万亿-1.3万亿美元）。DNA合成技术作为合成生物学的关键使能技术之一，为合成生物学基础研究和应用领域提供了原料基础，已成为合成生物学行业创新发展的重要驱动力。成立于2014年、总部位于法国巴黎的DNA script是一家专注于使用专有的无模板酶技术制造合成DNA的生物科技公司。作为酶促DNA从头合成技术领域的重要参与者，DNA script开发了专有的酶促DNA合成（Enzymatic DNA synthesis,EDS）技术和核苷酸化学合成平台，从而使DNA合成更快、更经济。在此基础上，2021年6月，DNA script宣布正式商业化推出Syntax平台。该平台由一款台式新型酶法合成仪器Syntax System、试剂盒和管理软件组成。其中，Syntax System是一种完全集成的自动化DNA打印机，可同时合成96个可直接用于基因组学和分子生物学研究的DNA寡核苷酸。据了解，Syntax System是世界上第一台采用EDS技术的台式DNA打印机。Syntax System台式DNA打印机 图源：DNA Script在Syntax平台推出4个月后，DNA script随即宣布获得了1.65亿美元（约合11.8亿元）的C轮融资。本轮融资由 Coatue Management 和 Catalio Capital Management领投，融资资金用于加速Syntax平台的扩展和商业化，并扩大由EDS 技术支持的产品组合。Illumina、丹纳赫等知名机构青睐，10年融资超34亿2014年3月，DNA Script由Thomas Ybert、Sylvain Gariel、Xavier Godron共同创立。他们都是在生物制造领域拥有丰富研究和行业经验的资深专家。DNA Script创始团队 图源：DNA Script官网其中，Thomas Ybert为DNA Script的联合创始人兼首席执行官。在创立DNA Script之前，Thomas Ybert曾在赛诺菲任职。而后，Thomas Ybert先后加入合成生物学产业化鼻祖公司Amyris和法国能源巨头公司Total开发生物燃料。Sylvain Gariel与Xavier Godron分别担任DNA Script的联合创始人兼首席运营官和联合创始人兼首席技术官。此前，他们都曾担任Total的分析师职位，负责对生物燃料生产过程进行生命周期分析（LCA）。值得一提的是，Sylvain Gariel还曾对Amyris交易进行过技术尽职调查。在Thomas Ybert、Sylvain Gariel、Xavier Godron的共同带领下，DNA Script正式诞生，旨在彻底创新酶促DNA合成技术，使合成DNA能够像读取DNA一样简单快速。发展至今，DNA Script凭借其专业的酶促DNA合成技术获得了多轮资金支持。目前，DNA Script完成了11轮共4.798亿美元（约合34.4亿元）的融资，投资者包括Illumina Ventures、Agilent Technologies、丹纳赫生命科学等28家知名投资机构和企业。DNA Script融资历程 图源动脉网Syntax System：操作只需15-30分钟，每次运行可同时处理96个寡核苷酸酶促DNA合成技术是一种利用酶的催化作用来合成DNA分子的生物技术。其中，末端脱氧核苷酸转移酶（Terminal transferase，TdT）介导的酶促DNA合成反应是目前生物合成DNA的研究热点。TdT是一个特殊的DNA聚合酶，具有无模板依赖的快速聚合活性。在整个催化过程中，它无需经过变性、复性和延伸反应，仅依靠单链DNA即可实现长链DNA合成。此外，TdT对底物的选择性较低，同时对所有脱氧核糖核苷三磷酸（dNTP）均有较快的催化反应速率，任意的dNTP、核糖核苷三磷酸（rNTP）、修饰的核苷三磷酸类似物都可作为其底物。不过，TdT在酶促DNA合成技术的应用过程中，仍存在一定限制。例如，天然的TdT只能在DNA链末端随机添加新的dNTP，无法对链合成的过程进行精确控制。其次，由于TdT的结构相对保守，其催化活性腔较小，使其难以有效识别并催化修饰核苷酸。为了解决TdT本身的限制，DNA Script对TdT进行了广泛的工程改造，从而使TdT 酶能够接受修饰的3'-O-修饰的核苷酸，并提高TdT的耐高温活性和催化活性。在此基础上，DNA Script开发了独有的EDS技术平台，并据此推出了全球首款台式新型台式酶法DNA合成仪器Syntax System。其中，DNA Script的EDS技术由3个核心组件组成：1. 高度工程化的末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）：TdT是EDS技术的关键组件。其在合成过程无需模板，能够将可逆终止的核苷酸添加到任何单链DNA的3'末端，从而实现DNA的从头合成。图源：DNA Script官网2. 可逆终止的核苷酸：DNA Script通过添加单个碱基，使可逆终止的核苷酸三磷酸（dNTP）暂停合成，最终确保在每个合成周期中将目标碱基添加到眼神的寡核苷酸中。所用的dNTPs相对较小，在弱酸性条件下可以快速有效地恢复。这意味着，通过使用该方法，合成产物中将不会留下任何修饰痕迹，最终能够产生与天然DNA相同、符合分子生物学的DNA。图源：DNA Script官网3. 固体支持物和iDNA：EDS技术的固体支持物和iDNA分别为：resin-based solid DNA support和cleavable linker DNA molecule。其中，固体支持物可控制DNA合成规模，并在整个EDS工艺中操纵不断增长的寡核苷酸链。据了解，该固体支持物具有经过优化的物理和化学特性，可实现纳摩尔级全长DNA合成。而iDNA可提供启动无模板DNA合成的足迹、裂解位点、包被密度等，并且还可通过调节其长度优化反应条件，以尽可能减少酶促延伸过程中的空间位阻，进而获得最大的合成收率。图源：DNA Script官网在EDS技术支持的基础上，Syntax System通过两个步骤即可合成寡核苷酸：步骤1，延长：TdT酶将单个核苷酸添加到iDNA上；步骤2：去保护：通过输送去保护试剂去除核苷酸的可逆终止子，使延伸链为下一个伸长步骤做好准备；重复步骤1和2，直到达到所需的寡核苷酸长度。完成最后一个合成周期后，进行酶切以释放裂解位点下游的寡核苷酸序列。最后，对所得的寡核苷酸进行脱盐、定量和归一化处理，使其达到可直接用于后续分子生物学实验和工作流程的要求和标准。DNA合成过程 图源：DNA Script官网DNA Script官网显示，Syntax System是一种完全集成的自动化DNA打印机，并能够进行离线合成，可为各种规模的实验室提供内部DNA打印。此外，Syntax System的操作时间只需15—30分钟，每次运行时最多可同时处理96个适用于分子生物学和基因组学应用的即用型寡核苷酸。一旦运行开始，Syntax System将自动完成寡核苷酸的所有合成、后处理和浓度标准化过程。重要的是，Syntax System的DNA合成生产过程均在开放式实验室环境中的水介质中进行，无需使用刺激性有机溶剂。因此，与传统的亚磷酰胺合成法相比，Syntax System更具环境可持续性。经过不断的创新和优化，目前Syntax平台采用最新的DNA打印系统STX-200 system、先进的酶促生物化学技术以及即用型试剂，在一天时间内可生产多达96个长度高达120nt的寡核苷酸。与哈佛大学、Moderna、GE等合作，拓宽EDS技术应用范围在正式推出Syntax平台之后，DNA Script于2022年4月宣布推出一项EDS早期获取计划。研究人员可通过该计划提前使用即将推出的最新DNA合成仪器及产品，进而开发出更多长度更长、产量更高的寡核苷酸。此外，DNA Script还先后与美国国防高级研究计划局（DARPA）、美国情报高级研究计划署（IARPA）、Moderna Therapeutics、GE Research、罗德研究所（Broad Institute）、Illumina以及法国国防部等组织和企业在技术和产品开发方面展开合作。与此同时，在2023年举行的全球合成生物学会议SynBioBeta 2023大会上，DNA Script宣布将采用STX-200 system的SYNTAX™ DNA打印平台广泛投入商业使用。DNA Script首席执行官兼联合创始人Thomas Ybert 博士当时表示：“新的STX-200 系统是我们实现生物学可编程性的下一步。我们的研发团队将不断提高DNA打印的速度、性能、可访问性和控制标准。快速合成更长、更准确的DNA 寡核苷酸的能力将有助于推动人类健康、诊断和精准医学等领域的研究和发现。”伴随着合成生物学产业的火爆，全球研究人员对合成生物学领域工具需求的不断增加。为此，DNA Script正在逐步构建Syntax平台的全球销售网络体系，目前已与中国、美国、印度、韩国、新加坡等国家和地区的分销商建立了合作关系，以促进Syntax平台的全球推广。
