今年最抢手的创新药管线，比以往更贵了！

泛KRAS抑制剂，几乎是2026年最抢手的创新药资产。临床管线的交易对价一路走高，甚至量子计算也被用来筛选新药，用炙手可热来形容眼下的泛KRAS抑制剂，并不为过。

背后的原因在于，2026年，全球首个泛KRAS制剂将冲击上市。按照计划，Revolution Medicines的泛KRAS抑制剂RMC-6236，将在2026年完成首个适应症III期临床试验的关键冲刺，搅动KRAS突变肿瘤的巨大市场。

于是，2026年初，默沙东收购Revolution的消息成为全球制药行业最热门的谈资。稍早之前，艾伯维也曾传出对Revolution的收购打算。由此，MNC对泛KRAS抑制剂的围剿之势，开始浮出水面。尽管最后艾伯维否认了传闻，默沙东也因300亿美元的高对价选择放弃，但更早之前，阿斯利康以总金额超20亿美元罕见高价买入加科思的早期泛KRAS抑制剂，辉瑞、礼来等MNC也提前完成布局。此外，受收购传闻影响，作为美股罕见泛KRAS临床阶段标的的阿诺生物，这期间股价8天内翻了4倍。

不过，临床进展缓慢的泛KRAS抑制剂，能够在多大程度上解决困扰制药界数十年的KRAS靶向药开发难题？在有限的临床数据支撑下，泛KRAS抑制剂是否有些过热？这些问题值得思考。

前途未卜的重磅新药

到目前为止，人类对KRAS靶向药的开发，不算成功。

这主要是由于KRAS靶点很难成药。在KRAS蛋白表面，几乎没有可供药物结合的位点，而大多数早期抑制剂也会破坏健康的KRAS。KRAS蛋白存在于所有人类细胞中，在调节细胞生长和存活的通路中起着关键作用。当它发生突变时，会使细胞陷入不受控制的增殖状态，这也是癌症生长的一个关键驱动因素。KRAS基因突变如同肿瘤加速器，让原本温和的肿瘤，也变得难以控制。约80%的胰腺癌患者、40%的结直肠癌患者、35%的非小细胞肺癌患者存在KRAS基因突变，KRAS也成为实体瘤中最常见的致癌基因突变之一。

此前，MNC曾历时近10年，才开发出全球首个KRAS靶向药物。2013年，安进科学家提出，能否设计出一种药物开发KRAS抑制剂的假设，并于次年与Carmot达成研究合作与全球独家许可协议，正式投入KRAS G12C靶点小分子抑制剂的开发。2021年，由安进主导开发的索托拉西布获得FDA批准上市，用于治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，成为全球首款KRAS抑制剂。次年，由Mirati Therapeutics开发的阿达格拉西布获批上市，成为全球第二款获批的KRAS G12C抑制剂。

两款重磅新药的获批，掀起了这类抑制剂在全球的开发热潮。很快，KRAS领域的第一笔重磅并购交易出现。2024年1月，BMS以48亿美元力压赛诺菲，重金收购Mirati，将阿达格拉西布及G12D等下一代管线收入囊中。这笔交易的背后，是MNC在KRAS管线中早期暗战的缩影。最初，BMS开出的报价近百亿美元。2023年10月，据彭博社爆料，赛诺菲正探索收购Mirati。此外，据推测，这期间与Mirati接触的MNC，还有另外两家。交易达成前，Mirati待价而沽一年半之久，与BMS进行了14轮正式谈判。

然而，这两款药物的商业化表现并不如人意。根据安进和BMS的财报，自2021年上市以来，索托拉西布的年度全球销售额一直维持在2-3亿美元左右，2023年上市的阿达格拉西布全球销售额也缓慢增长，分别卖出1.2亿美元、1.8亿美元和2.05亿美元，远远低于市场对这两款新药10亿美元的销售峰值预测。

索托拉西布和阿达格拉西布的商业化表现数据来源：各公司财报

于是，安进和BMS都很快萌生了退意。在2025年财报中，安进明确将索托拉西布移出核心增长支柱产品之列。尽管索托拉西布仍是安进肿瘤管线的重要基石，但不再激进扩张。目前，安进基本放弃了在胰腺癌、胆道癌等其他KRAS G12C突变实体瘤中的大规模独立开发，仅通过合作或外部数据进行有限探索。此外，在美国以外市场上，安进也采取了更保守的方式来实现索托拉西布的商业化。2025年第三季度，BMS宣布终止SOS1抑制剂MRTX0902与阿达格拉西布的联合开发，这是阿达格拉西布最重要的早期联合开发路径。此外，BMS也不再大规模推进阿达格拉西布的早期泛癌种探索和多种组合试验。

与此同时，一度狂热的KRAS G12C抑制剂开发，被踩下刹车。最具代表性的，是在2024年6月，诺华表示，将完全终止其已进入III期临床的KRAS G12C抑制剂JDQ443的开发，并彻底退出KRAS G12C 赛道。2025年底，Verastem Oncology也终止与安进合作的RAMP 203Ⅰ/Ⅱ期试验，彻底退出 G12C 联合开发；贝达药业终止其KRAS G12C抑制剂BPI-421286的早期临床开发，完全退出G12C，聚焦其他靶点；2025年，阿斯利康在终止KRAS G12D 抑制剂管线AZD0022开发的同时，收缩G12C相关探索。此外，多家小型生物技术公司终止早期G12C项目，退出竞争。

然而，这场轰轰烈烈的失败，并没有阻碍制药界开发KRAS靶点新药的脚步，更多的大胆尝试被应用到这个领域的探索中。

量子计算与罕见高价

导致KRAS G12C抑制剂滞销的重要原因在于，G12C这种亚型，在全部的KRAS突变中的占比不足20%，人们纷纷将研发的重心转移到占比更高的G12D突变亚型，和可以覆盖多种突变亚型的泛KRAS抑制剂，推动了泛KRAS抑制剂的骤然火爆。目前，全球已经有10余款在研的泛KRAS抑制剂，但多数卡在I期临床试验阶段。其中，辉瑞、礼来、勃林格殷格翰等MNC已经提前押注。

有意思的是，有药企甚至开始尝试用量子计算来辅助泛KRAS药物筛选，相应的研究还入选2025年的《Nature Biotechnology》年度十大研究进展。

在这项研究中，英矽智能将量子计算与AI结合，针对KRAS突变生成、筛选了多达100万个小分子，并基于Chemistry42平台，从中筛选出15种最具潜力的化合物。经过湿实验测试后，其中的ISM061-018-2和ISM061-022两种分子脱颖而出。数据显示，ISM061-018-2表现最优，对5种常见KRAS突变型（G12C, G12D, G12V, G13D, Q61H）及野生型HRAS、NRAS均有剂量依赖性抑制活性，且无显著非特异性细胞毒性。

值得一提的是，在2026年2月，英矽智能提名ISM6166为泛KRAS临床前候选化合物。尽管ISM6166与前述研究没有直接关系，但这种跨界的努力至少说明，制药企业想抓住一切机会，来搭上泛KRAS抑制剂这班车。这一点，从泛KRAS资产近期的交易价格中可见一斑。

眼下，无论是整体并购还是管线BD，MNC都为泛KRAS抑制剂开出了罕见高价。

并购方面，在那笔谈崩的并购交易中，默沙东为Revolution开出的280~320亿美元，是仅次于BMS收购新基（740 亿）、艾伯维收购艾尔建（630 亿）的罕见高价，为制药史第三大并购。近年来，MNC虽然加快了对Biotech的并购节奏，但大多数并购交易的对价都低于200亿美元。比如，2025年，强生以146亿美元现金收购Intra-Cellular Therapies，押注中枢神经系统（CNS）重磅药物CAPLYTA^®，这已经是强生历史上最大规模的并购之一。

管线BD方面，在加科思与阿斯利康的交易中，后者同样开出了即便在近年大热的早期临床资产交易市场上，也难得一见的高价。

2025年12月，加科思宣布与阿斯利康就订立许可与合作协议，以开发及商业化泛KRAS抑制剂JAB-23E73。根据协议，阿斯利康将获得在中国大陆以外地区研究、开发、注册、制造及商业化泛JAB-23E73的权益。此次交易的对价为1亿美元首付款、最高可达19.15亿美元的里程碑付款，及后续的特许权使用费。

上一次出现类似高价的早期临床资产交易，还是在2023年末。2023年11月，阿斯利康和诚益生物就GLP-1口服制剂ECC5004 达成独家许可协议。这两笔交易同样涉及早期临床资产，以同样的高价轰动一时。但细看下来，JAB-23E7卖得更贵。毕竟在交易落定之时，ECC5004的I期临床试验已经取得初步结果，显示出了差异化的临床优势，而JAB23E73正在中国和美国开展I期临床试验，只是能观察到早期抗肿瘤活性信号。

作为今年最抢手的创新药资产，泛KRAS抑制剂的入场券，俨然比以往的热门靶点管线更贵。但更多的技术和资金加持，对于攻克KRAS靶向药开发难题，无疑是极大的好事。

新的变量？

尽管十分抢手，泛KRAS抑制剂用于治疗KRAS突变肿瘤的临床价值，仍然存疑。尤其是在临床进展更快的KRAS G12D药物的环伺下，泛KRAS抑制剂的商业化前景并没有想象中明朗。

现阶段，主流的泛KRAS抑制剂开发，有分子胶和变构小分子两种技术路线。所谓泛KRAS抑制剂，即可以同时抑制多种KRAS突变的广谱靶向药物。两种技术路线在靶向逻辑、开发策略方面存在明显差异。总体而言，布局变构小分子泛KRAS管线的药企更多，但分子胶KRAS抑制剂的开发进度更靠前。

一方面，分子胶路线的泛KRAS抑制剂以Revolution的RMC-6236为代表，是全球临床进展最快的泛KRAS管线。RMC-6236阻断RAS（ON）与其下游效应器的相互作用，来抑制RAS信号传导，可同时抑制KRAS、HRAS、NRAS三种RAS蛋白。2025年9月，Revolution公布了RMC-6236治疗转移性胰腺导管腺癌患者的I期临床试验数据。RMC-6236在单药治疗二线和一线转移性胰腺导管腺癌患者的过程中，均表现出了良好的疾病控制率和客观缓解率。

另一方面，许多泛KRAS抑制剂的早期明星管线都采用了变构小分子路线，比如勃林格殷格翰的BI-3706674、辉瑞的PF-07934040、加科思的JAB-23E73等，均属于这一类型。技术方面，变构小分子制剂通常对KRAS具有高度选择性，并且从原理上具有更好的抗耐药性。比如，加科思的JAB-23E73可以同时抑制活性和非活性状态的KRAS，但是对HRAS和NRAS蛋白没有明显的抑制作用。

一个绕不开的问题是，泛KRAS抑制剂的临床应用仍然存在绕不开的技术硬伤。比如，实现对突变型KRAS相对于野生型KRAS及其他亚型RAS的高度选择性，从而最大限度减少肿瘤外毒性。再如，现有泛KRAS抑制剂的半衰期往往较短、耐药机制尚不明确等，也在一定程度上限制了其在临床上的广泛应用。

在这个背景下，KRAS G12D抑制剂乘风而起，为KRAS新药市场增加了新的变量。从某种意义上讲，KRASG12D靶向药的开发，也在今年集中进入了攻坚阶段。首先是Revolution在JPM 2026上高调展示了KRAS G12D管线RMC-9805的研究成果。目前，RMC-9805已经拿下了FDA突破性疗法认定，计划在2026年启动NSCLC和胰腺癌的两项关键III期研究，从早期研究快速迈入注册冲刺阶段。同样进入III期临床阶段的还有劲方医药的GFH-375和恒瑞医药的HRS-4642。

此外，包括MNC、Biotech在内药企布局的多款KRAS G12D管线，将在2026年拿下临床开发的关键里程碑。比如，诺华的KRAS G12D蛋白降解剂ASP3082将在2026年启动首次人体试验，Mitati的MRTX-1133也将在2026年读出II期临床数据等。

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