即将推出自研大片段AAV递送载体，这家中国Biotech如何突破基因疗法天花板？

11月21日，诺华宣布以高达11亿美元的价格收购了Kate Therapeutics。作为一家基因递送创新疗法公司，Kate Therapeutics 独创全新技术平台，将多样的衣壳文库生成与严格基于转录的体内选择和机器学习相结合，以开发功能性衣壳变体。其新型衣壳具有更强的肌肉和心脏转导能力及肝脏去靶向性，有潜力解决基因治疗的组织特异性递送和基因调控难点。11亿美元大手笔收购背后，是MNC对于下一代基因治疗的押注，足以见得递送系统优化、“基因包装极限”已成为基因治疗当前首先需要解决的问题。

2023年，道济基因在苏州创立。这家成立仅2年的Biotech，关注下一代基因治疗创新研发及商业化生物技术，凭借基于临床需求全球领先的大片段AAV载体技术，正在突破困扰行业二十年的“基因包装极限”。

目前，道济基因已建立起全球领先的基因治疗底层技术平台、千亿级突变文库和高通量筛选系统，致力开发下一代基因治疗递送系统，靶向神经肌肉及慢性肾脏疾病，乃至恶性肿瘤基因治疗药物。动脉网对话中国科学院博士、UCSF基因治疗专家赵丕明，解码这场关乎中国及全球亿万患者希望的载体革命。

UCSF基因治疗科学家领衔，即将推出突破性大片段AAV递送载体

基因治疗，是利用载体直接或间接将目的基因导入靶细胞，通过基因置换、基因添加或基因干预等治疗策略修饰个体基因的表达，以纠正或弥补缺陷或异常基因引起的疾病，从而从根本上治愈或改善难治性、遗传性疾病。

在过去的几十年中，人们对于基因治疗已达成阶段性理解——基因治疗能够长期缓解疾病相关症状，并直接解决疾病潜在基因变异的问题；全球已有超40款基因治疗药物获批上市；获得了大规模可供参考的临床数据。与此同时，人们也意识到基因治疗在疾病覆盖、不同疾病疗效、递送安全性等的不足。

基因治疗的关键步骤之一是有效地通过递送载体将目的基因递送到目标组织或细胞中。因此安全、有效的基因传递载体至关重要，不仅决定着药物的安全性、有效性，其特性还将限制药物递送的器官与靶点，以及是否可以重复给药。

目前，全球共有8款AAV基因治疗药物获批上市，包括诺华的Zolgensma、辉瑞的Durveqtix，涉及遗传性视网膜病变、脊髓性肌萎缩症、血友病、杜氏肌营养不良症等疾病。从适应症来看，目前获批及在研的基因治疗药物主要为遗传性疾病，其中不少为罕见病。一方面，由于市场需求受限、药品定价高（如uniQure与CSL Behring合作开发的治疗血友病的基因治疗药物，Hemgenix平均一次疗法350万美元），基因治疗的患者可及性、商业化一直广受挑战。基因治疗领域迫切需要患者可负担的、下一代基因治疗突破。

受递送载体等的发展限制，基因治疗相关药物研发尚未实现革命性突破，可治疗的疾病范围（如神经系统疾病、心血管疾病、癌症等）仍受限。以AAV（腺相关病毒）为例，尽管其具有长期表达、免疫原性低、安全性高（复制缺陷）等优势，成为基因治疗领域的明星载体。但传统AAV载体还存在载体容量小、靶向性不足（如难以穿过血脑屏障到达心脏等器官）、大规模生产与纯化难度大（如高效包装、去除空壳载体）以及监管与伦理挑战。因此，“下一代”创新基因治疗应运而生，其核心难点之一在于递送载体的改造与优化。

首要问题是，AAV包装基因的大小严重受限，限制了基因治疗及基因编辑的临床疾病适用范围及市场。目前AAV病毒载体的基因组大小大约是4.7kb，包装过大的基因组会导致基因组碎片化，病毒滴度低，甚至活性指数级别降低，需要生产更多的病毒才有可能满足临床治疗需求，进一步阻碍了基因治疗药物的可及性。目前已知的基因治疗中特别是系统性注射治疗，需要高剂量的病毒才能达到治疗效果，但有实验数据显示，高剂量的AAV存在较严重的肝脏毒副作用，包括转氨酶升高、背根神经节退化、遗传缺陷、共济失调等。

因此，道济基因对于AAV载体进行了底层技术平台创新，目前已成功实现了5-6kb AAV的大基因包装，基于独创技术突破，实现全新大片段AAV包装产量数倍提高，并大幅降低病毒空壳率，进而降低生产成本，相关技术突破将极大地拓展AAV基因治疗适用疾病场景和应用范围。

大片段或特异性AAV载体筛选成功的关键，在于建立真实有效超大AAV突变文库。团队数十年磨一剑，并进行多次迭代升级，结合高效的高通量筛选系统从数百亿甚至千亿突变体文库中筛选出特有稀少高效突变体。赵丕明博士提到：“如果用我喜欢的马拉松做例子，从市民中挑出100个人，可能只有1-2跑者，但如果挑出1000个人，可能就有10几个跑者。范围上升到10000人甚至更多的时候，可能就会从中挑出马拉松冠军。因此，千亿级别的AAV文库就意味着更广泛的筛选范围和疾病治疗范畴。”

具体来看，道济基因应用AAV及靶蛋白结构计算设计平台，AI计算AAV血清型、设计组织靶向性更好的AAV载体。结合自升级迭代的转染方法，提高文库包装效率，自创开发包装AAV突变体文库方法，产生的病毒活性比进口及国产品牌高2倍以上；独创的基于人类类器官来源的高通量筛选3.0技术平台，可高效筛选出低肝脏毒性、高表达活性、完整包装大基因片段的AAV功能载体。

合作全球多家头部医院，拓展至基因治疗尚未攻克的临床空白

基于大片段AAV突破和高通量功能筛选平台，道济基因可筛选出高活性、容易生产放大并指数级别降低成本，靶向多种组织器官的特异性AAV递送载体，如神经特异性、肌肉特异性、癌症组织特异性递送AAV载体等。此外团队还结合AI技术自主开发，AAV精准调控技术平台，相关突破将进一步拓展基于AAV递送载体的药物疾病适应范围。

赵丕明博士毕业于中国科学院微生物研究所。博士期间，相关基因组未完成测序的情况下，他和团队在全球首次建立本地蛋白质数据库，领先国内外同行3年，实现不可鉴定蛋白组蛋白成功鉴定。之后，赵丕明先后在美国芝加哥洛约拉大学医学中心及加州大学旧金山分校及其附属儿童医院担任助理研究员，博士后，基因治疗主管科学家。在美国工作期间，赵丕明团队率先开展了AAV基因治疗及基因编辑研究——特别是在UCSF在Julie Saba教授实验室工作期间，带领团队与全球知名的CKD 专家Hildebrandt教授合作，开创全球首个人类慢性肾病AAV基因治疗研究，并申请了国际专利。

深耕基因治疗及蛋白质领域20余年，赵丕明博士也积累了丰富的全球研发与临床资源，正面向全球AAV基因治疗前沿，着力推进早期药物发现及临床需求转化。在初步验证阶段，道济基因已合作多家国内外知名医院及研发院所，结合临床真实需求进行具有针对性的AAV血清型筛选，将适应症从罕见病向常见病扩展，在研项目包括神经肌肉疾病，慢性肾脏病，脑部肿瘤等疾病。

当前，道济基因正推进下一代基因疗法的新型递送载体研究，成功实现病人疾病类器官、患者细胞模型及大动物体内模型的功能验证。通过递送载体筛选及临床管线开发，双线并进策略，道济基因布局多条新型递送载体管线，并积极探索与国内外药企在授权与合作。

与此同时，道济基因也在资本寒冬中持续探索商业化可能性，实现自主技术服务产品造血。例如，将大片段AAV应用包装技术运用至基因敲除的动物模型；针对特定的疾病场景与外部公司开展合作，共同开发临床管线；与商业伙伴共同开发相关技术平台，共同开发商业化产品进行销售造血。

根据BCC Research，全球细胞和基因治疗市场预计将从2023年的72亿美元增长到2028年底的233亿美元，在2023年至2028年的预测期内，复合年增长率(CAGR)为26.4%。当然，无法忽视的是，由于CGT产品广泛用于临床治疗时间尚短，数据积累与不良反应收集有限，新兴产品风险也在浮出水面，例如六款已上市的CAR-T疗法收获FDA“黑框警告”。风险与机遇紧密相伴，高风险与高收益并存，正是创新药的研发发展与市场浪潮规律。也正因此，以道济基因为代表的Biotech面向的底层技术创新、下一代疗法研发，面向未来，有望扩大CGT疾病治疗范围和指数级市场增长。

访谈最后，赵丕明博士谈道：“之所以起名为道济基因，是因为想遵循一种基于生命本质的规律，去做下一代基因治疗的探索与研发，最终将其推动惠及临床患者，为无药可治之人提供可负担的先进治疗方法。回到创业本身，我们真正的使命是抓住本质的、底层的东西，做一些世界级的创新。”

*封面图片来源：123rf