PREFACE
前言
近日，辉瑞因“战略原因”宣布终止其STING（干扰素基因刺激因子）激动剂PF-07820435的I期临床试验。这一决定看似是在辉瑞削减成本路上被轻描淡写放弃的一环，但却再次激起了医药界对STING靶点的深度反思。
过去十年，STING因被视为解锁“冷肿瘤”免疫应答的密钥，有望辅助PD-1抑制剂疗效进一步提升而被寄予厚望——从诺奖风向标，到华尔街资本的热捧，再到MNC的管线军备竞赛，STING赛道一度聚集了超百项临床研究。然而，当辉瑞、武田、GSK等巨头相继离场，仅剩的临床管线中尚无一项进入III期，STING也不得不直面从“完美机制”到临床转化这一愈加残酷的现实。
从潜力新星到高风险赛道
2008年STING被迈阿密大学医学院的Glen Barber教授和武汉大学的舒红兵教授团队首次发现，随后，2013年华人科学家陈志坚“James Chen”院士发现了第二信使cGAMP，首次报道cGAS-STING通路以cGAMP为第二信使参与胞质内识别DNA病毒感染的固有免疫功能。自此，关于cGAS-STING通路的研究成为免疫领域的热点之一，基于STING激动剂的ADC研究也随之逐渐增多。
cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中的作用
图源：文献1
值得一提的是，以表彰陈志坚教授在cGAS发现方面的贡献，为他给予了2024年的拉斯克基础医学研究奖，该奖项作为诺奖风向标奖项，为其在2024年诺奖的揭秘上提供了极大的竞争力。
随着STING作用机制的阐明和转化医学的研究进行，自2015年首个STING激动剂进入临床以来，全球药企共布局了102条管线，其中包含BMS、默沙东、武田、GSK等MNC。2017年，BMS以总价值23亿美元的价格，与IFM Therapeutics公司达成了一项针对STING激动剂的收购交易；同年，默沙东启动了Keytruda联合STING激动剂MK-1454的临床研究；2022年，德国默克以总价值8.3亿美元的价格与Mersana Therapeutics达成合作，开发2款基于STING激动剂的免疫刺激型ADC新药.......
而辉瑞也围绕STING激动剂的开发先后共布局了5条管线，其中仅有PF-07820435推进至临床阶段，其I期试验原计划招募140例晚期实体瘤患者，探索单药及联合PD-1抑制剂的效果。然而，仅入组9例患者后，辉瑞便紧急“刹车”。
一方面STING通路的生物学复杂性远超预期。其激活需依赖环状二核苷酸（CDN）类分子在细胞质内的精准递送，而现有技术难以实现肿瘤组织的高效靶向。此外，STING的过度激活可能导致全身性炎症反应，甚至加速免疫耗竭，与PD-1等检查点抑制剂的联用效果亦未达理想。
另一方面则是辉瑞上面提到的“公司战略”调整。要知道辉瑞近年多次调整研发管线，以削减数十亿美元成本。新任首席肿瘤官Jeffrey Legos与首席医疗官Patrizia Cavazzoni上任后，公司更聚焦于高成功率、短周期项目，而STING赛道显然不符合这一战略。
MNC的大撤退
辉瑞的这一决策并非孤例——GSK、武田、诺华等巨头的STING项目同样无疾而终。
2023年，GSK放弃了其自研的的STING激动剂GSK3745417，此前该项目曾用于进行复发/难治性急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征的1期试验。本月早些时候，武田也宣布终止研发STING ADC TAK-500。
另外在2015年3月，诺华与Aduro合作共同开发STING激动剂ADU-S100，诺华会支付Aduro 2亿美金的首付款+5亿美金的里程牌付款。但同样不幸的是，2020年6月，Aduro与Chinook Therapeutics合并后，鉴于竞争的优先事项，该公司选择不进一步开发ADU-S100。
从其2023发表的ADU-S100和PD-1抑制剂Spartalizumab在晚期/转移性实体瘤或淋巴瘤中的联合治疗的Ib期研究结果中看，也实在不尽人意。在共招募的106名肿瘤患者中，尽管患者对用药的耐受性良好，有PD-1耐药的患者出现客观缓解，但总ORR仅10.4%。
以上几家MNC的撤退动作释放出明确信号——STING靶点的临床转化难度远超预期。从分子递送效率到脱靶毒性，从动态激活阈值到肿瘤异质性的抵抗机制，每一个未解之谜都在抬高研发成本。这种投入产出比的失衡，战略撤退便成为了一种理性选择。
参考文献
[1]Regulation and function of the cGAS–STING pathway of cytosolic DNA sensing. doi:10.1038/ni.3558
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