阿尔茨海默病（AD）一直被称为“最难攻克的医学堡垒”之一。近20年来，相关药物研发失败率高达98%，几乎成了新药的“滑铁卢”。传统治疗多聚焦于β-淀粉样蛋白（Aβ）或tau蛋白，但事实远比单一病理复杂得多——AD是神经元、胶质细胞、髓鞘等多种细胞类型协同“失控”的结果。
近期，格莱斯顿研究所黄亚东研究员、加州大学旧金山分校 Yaqiao Li 博士等在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表的重磅研究首次提出“细胞类型导向的网络校正疗法”，用两种老牌抗癌药——来曲唑（Letrozole）与伊立替康（Irinotecan）实现了多维度病理同步缓解，甚至在动物模型中逆转记忆损伤，揭示出一条全新的治疗路径。
DOI：10.1016/j.cell.2025.06.035
三大人源数据，精准锁定“药物重定位”组合
研究的突破，源自一个跨尺度的人源数据整合平台。首先，团队汇集了三大AD单细胞转录组数据库（Mathys、Zhou、Lau），分析179,690个细胞核，排除未同时呈现Aβ与tau病理的样本，并利用Seurat算法消除批次效应，最终明确六类关键病变细胞，包括兴奋性/抑制性神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞及其前体。
接着，他们调用CMap药物扰动数据库中1,300种药物的表达谱，开发“反转匹配”算法，筛选出可逆转AD特征的药物组合。最后，为了验证这些“候选药”，团队分析了加州大学系统144万份老年人电子病历，利用倾向评分匹配（PSM）控制混杂因素，计算药物暴露与AD风险的关系。
通过单核转录组分析在人类阿尔茨海默病（AD）样本中揭示的共享和细胞类型特异性基因表达特征
在人源数据中，研究者识别出AD存在两大病理集群：一是神经元-少突胶质细胞集群，富集雌激素/cAMP通路异常；二是胶质细胞集群，涉及突触组装与线粒体功能紊乱。正是在这两个维度上，来曲唑和伊立替康分别展现出靶向能力。
具体来看，来曲唑对神经元显著有效（RR=0.466），其CMap评分在兴奋性神经元为-0.37，在抑制性神经元为-0.61，显示其可逆转APOE等关键致病基因的表达。而伊立替康在胶质细胞中的反转能力同样强劲（小胶质细胞-0.31，星形胶质细胞-0.29），并与其在EMR分析中观察到的显著风险降低（RR=0.195）相吻合。
计算药物再利用的流程，该流程预测能够逆转阿尔茨海默病（AD）细胞类型特异性转录组特征的药物候选
行为改善+病理缓解+细胞重塑三箭齐发
另外，研究团队还构建了具有Aβ与tau双病理的5xFAD/PS19小鼠模型，进行3个月药物干预。结果令人惊喜：仅双药组在Morris水迷宫中表现出显著的短期与长期记忆改善。
在病理层面，组合组的小鼠不仅Aβ斑块减少，还显著降低了磷酸化tau（AT8+）面积，且保护了海马CA1区的神经元结构。更妙的是，伊立替康还能独立抑制小胶质细胞活化，而组合治疗对星形胶质细胞的异常增生也有明显抑制。
那么，这种协同效应从何而来？答案藏在小鼠海马区的单核RNA测序中。研究发现，组合疗法显著减少了抑制性神经元向星形胶质细胞发出的异常信号，同时在神经元中校正了APOE、SYT1等49个基因，在胶质细胞中调控了TREM2、GFAP等关键通路。更重要的是，这些变化并非简单“抹平”，而是激活了与保护相关的功能模块，如神经元中的树突形态发生（GO:0048813）和胶质细胞中的胆固醇代谢通路（KEGG:04979）。
使用来曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）联合治疗能够挽救5xFAD/PS19小鼠的类AD记忆障碍
从“对症治疗”迈向“对因干预”的范式转变
这项研究的临床价值在于，它提供了一种多靶点、多细胞同步干预的范式。相比只针对Aβ的单靶点抗体疗法，来曲唑+伊立替康组合实现了五类病变细胞的整体“网络校正”。
更令人振奋的是，这两种药原本就已获批用于癌症治疗，不仅已有丰富的人体安全性数据，还能穿透血脑屏障。
当然，这项工作也并非没有挑战。CMap数据库基于癌细胞系，未必完全代表人脑环境；药效存在性别差异，雄性小鼠对单药敏感，雌性则需联用治疗，可能与雌激素调控机制有关；此外，目前双药联用患者样本较少，尚需前瞻性临床试验进一步验证疗效。
但毫无疑问，这项研究为阿尔茨海默病的精准治疗打开了新纪元。研究团队已申请相关专利，并计划构建AI系统，根据患者分子分型定制个体化药物组合方案——譬如APOE4携带者或许更适合胶质靶向干预。随着单细胞组学和真实世界数据平台的进一步成熟，“一患一策”的AD精准治疗，或许真的不再遥远。
[1]Li Y, Pereda Serras C, Blumenfeld J, Xie M, Hao Y, Deng E, Chun YY, Holtzman J, An A, Yoon SY, Tang X, Rao A, Woldemariam S, Tang A, Zhang A, Simms J, Lo I, Oskotsky T, Keiser MJ, Huang Y, Sirota M. Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer's disease. Cell. 2025 Jul 15:S0092-8674(25)00737-8. doi: 10.1016/j.cell.2025.06.035. Epub ahead of print. PMID: 40695276.
撰写：JY
编辑：木白
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