固有免疫系统的武器库
如果我们把物理屏障作为人体免疫系统的第一道防线，那么固有免疫系统就是迅速应答的第二道防线，而且还参与适应性免疫系统的激活和控制。如果没有固有免疫系统的迅速反应，我们人体面临细菌和病毒的入侵就会面临很大的麻烦。固有免疫系统的武器包括补体蛋白，专职吞噬细胞和自然杀伤细胞。补体系统是由大约20种不同的蛋白质所组成，协同作战，攻击入侵者，传递信号，参与多种免疫过程。专职吞噬细胞是固有免疫系统的第二大武器。这些细胞之所以被称为“专职”，是因为它们主要的生存方式就是吞噬作用。巨噬细胞和中性粒细胞是最重要的专职吞噬细胞。除了补体系统和专职吞噬细胞，固有免疫系统团队中还有第三个重要成员，自然杀伤细胞，可以识别并杀死肿瘤细胞、病毒感染细胞，释放细胞因子辅助免疫应答。
补体系统：古老而高效的"多面手"
咱们先来看第一件武器，补体系统。补体系统是由大约20种不同的蛋白质所组成，这些蛋白质一起合力对抗入侵者，同时给其他参与进攻的免疫系统成员传递信号。补体系统是一个非常古老的免疫系统，甚至进化了约7亿年的海胆都具有补体系统。对人类而言，补体蛋白在胎儿发育的前3个月就开始合成了，所以这个重要系统显然在孩子出生前就已经准备好了。事实上，补体系统在我们人体中具有非常基础性的作用，因此，患补体蛋白缺陷病的新生儿概率非常低，因为通常还没等被感染就已经存活不了。此外，补体系统也是连接固有免疫与适应性免疫的桥梁。
补体系统激活的方式主要有三条途径。第一条，叫经典途径，它依赖于抗体。第二条叫旁路途径，还有第三条凝集素激活途径。从进化角度看，旁路途径更早出现，但因为依赖于抗体的途径是最先被发现的，所以就叫了经典途径。这三种途径最终都会激活补体系统。第一条途径我们后面讲到抗体的时候会细聊，现在先看后两条途径。
旁路途径有点像随机攻击，或者说自发式攻击。补体蛋白主要是由肝合成，在血液和组织中的浓度很高，其中含量最为丰富的是C3蛋白。它很活跃，不停地自己分解，产生一个叫C3b的片段。这个C3b就像个粘性很强的钩子，能抓住任何带氨基或羟基的东西，而细菌表面恰恰布满了这些。但是，C3b很挑剔，它必须在60微秒内找到目标并结合，否则就会被水解掉。所以，要想让补体系统继续放大反应，C3就得在靠近敌人表面的地方裂解，这样C3b才能牢牢抓住目标。
一旦C3b与细胞表面的一个入侵分子稳定结合后，另一个叫做“B因子”的补体蛋白就会结合到C3b上，之后一个叫做“D因子”的补体蛋白也会参与反应，而且还会切割一部分B因子，最后生成C3bBb的复合物。这个C3bBb就像一把高效的锯条，能把更多的C3蛋白锯开，产生更多的C3b！这意味着什么？意味着一旦启动，它就能源源不断地产生C3b，不再需要等待C3自发裂解了。而且新产生的C3b也会立刻去结合细菌表面。这就是一个正反馈循环，就像滚雪球一样，反应迅速放大！
这个C3bBb也能将另一个补体蛋白C5锯开，所生成的C5b进而能与其他几个补体蛋白，C6，C7，C8和C9一起形成“膜攻击复合物MAC”。为了要形成这种结构，首先C5b、C6、C7和C8得形成一个“主杆”，从而能把这个复合物固定在细菌的细胞壁上。之后C9蛋白再加入一起制造出一个通道，即在细菌表面打开一个孔。这时候细菌里面的物质开始泄漏，内外压力失衡，很快就裂解死亡了。
看到这儿，你可能会感到有些疑惑：既然补体系统像“手榴弹”一样能随便引爆，那为什么它们不会在我们自身的细胞表面形成MAC呢？答案是，为了来防止这种情况发生，我们的细胞已经装备了许多预防设施。实际上，我们的机体因为太过担心补体系统会发生异常反应，以至于不得不利用补体系统自己的一些蛋白质来进行调控。例如，C3b分子也能被血液中的其他蛋白质剪切为一个无活性的结构，而且人体细胞表面上的酶也能促进这种剪切作用。另外，在人细胞表面还具有一种被称为衰变加速因子DAF的蛋白质，能与血液中的其他蛋白质协同作用，从而可以加速转化酶C3bBb分子的降解过程。这些机制都能抑制这个正反馈循环的启动。其他一些细胞表面蛋白如CD59也能把几乎已经形成、而且正打算对我们自身细胞钻孔的MAC“踢走”。总之，我们身体对补体系统是又爱又怕，必须严格控制它，确保它只对着敌人下手。
除了建立MAC，补体系统还有两个其他功能。当C3b黏附到入侵者表面时，它能被血清蛋白锯开产生一个较小片段iC3b，前面的“i”表示无活性。然而，这个无活性的iC3b仍然可以黏附在入侵者表面，以类似于抗体调理入侵者的方式，为吞噬入侵者做好准备工作。在吞噬细胞，比如巨噬细胞的表面有能结合iC3b的补体受体。iC3b对入侵者的调理有利于吞噬作用，这是一个十分重要的功能，因为许多入侵者都有非常滑溜的表面，从而让它们很难被巨噬细胞捕获。然而，当这些表面光滑的入侵者被补体片段包裹后，吞噬细胞就能更好地进行捕捉工作。因此补体的第二个功能就是修饰入侵者表面，就这一点而言，补体的作用就像是患者体内正在执行调理作用的抗体。
补体系统还有第二个辅助功能：补体蛋白的片段能充当化学趋化剂，也就是能把免疫系统的其他成员吸引到战场的化学物质。例如C3和C5裂解时除了生成C3b和C5b外，还会分别产生C3a和C5a裂解片段。这两个片段并不与入侵者的表面结合，而是以自由态存在于组织中，用于吸引巨噬细胞和中性粒细胞并激活这些细胞，从而使它们成为更有潜力的杀伤细胞。有趣的是，像C3a和C5a这类型的片段都被称为过敏毒素，因为它们能引发过敏性休克。
因此，补体系统是一个多功能系统，它不仅能通过形成MAC来消灭入侵者；通过激活吞噬细胞上的补体受体而加强其自身的功能；而且还能向其他细胞发出信号从而使抗击入侵者的战斗得以继续。最重要的是，它能非常迅速地完成所有这些功能。
专职吞噬细胞:固有免疫的"清道夫"与"杀手"
专职吞噬细胞是固有免疫系统的第二大武器。这些细胞之所以被称为“专职”，是因为它们主要的生存方式就是吞噬作用。巨噬细胞和中性粒细胞是最重要的专职吞噬细胞。
巨噬细胞一般在皮肤下面发挥保护作用，防止入侵者穿过皮肤屏障进入组织。同时它们也存在于肺脏中发挥抵御呼吸进来的微生物的作用。还有一些巨噬细胞存在于肠道周围的组织中，它们在那里消灭进入肠道周围组织中的微生物入侵者。巨噬细胞作为免疫系统的哨兵，一般就在身体与外界接触的表面下进行巡逻，这些区域都是微生物感染的首要目标。
巨噬细胞有3种存在状态。在大多数时间，巨噬细胞只是在组织中闲逛，而且增殖也比较缓慢。这个阶段被称为静息阶段，在此期间巨噬细胞主要做一些清洁工作，缓慢吞噬着周围所有可能的东西，保持我们组织中没有垃圾。一个成年人每秒钟就会死亡大约一百万个细胞，所以巨噬细胞得把这一大堆死细胞废渣收拾干净。细胞在死亡过程中会释放出“来找我”的信号吸引巨噬细胞，而且还会把它们吸引到死亡细胞表面足够近的地方来识别“吃掉我”的信号。当巨噬细胞在静息状态时，它们的表面只表达很少量的MHC II类分子，所以此时它们不善于把抗原提呈给辅助T细胞，这具有重要意义。
然而每过一段时间，一些静息的巨噬细胞偶尔也会收到警报信号，说明防御屏障被入侵者突破并已经攻入该区域。当这种情况发生时，巨噬细胞就会被激活，免疫学家称为“致敏”。在这种状态下，巨噬细胞的吞噬功能会加强，MHC II类分子的表达也会被上调。这样，被激活的巨噬细胞能发挥抗原递呈细胞的作用，在它们把入侵者吞噬后，能通过MHC II类分子把入侵者蛋白的片段展示给辅助T细胞。
在致敏状态，巨噬细胞是很好的抗原提呈者和杀手。然而，如果它们从入侵者那接收到更直接的信号，还可以进入一个更高的战备状态 “超活化”。例如脂多糖分子就可以传递这种信号。当巨噬细胞表面的受体与脂多糖结合时，巨噬细胞就确信有入侵者。一旦意识到这点，巨噬细胞就会停止增殖，并集中注意力去杀灭入侵者。在这个超活化状态，巨噬细胞体积会变大，吞噬效率也会相应的增强。被超活化的巨噬细胞还可以产生和分泌另一种细胞因子，肿瘤坏死因子。这种细胞因子能杀死肿瘤细胞和被病毒感染的细胞，也能辅助激活其他免疫系统细胞。在超活化的巨噬细胞内，溶酶体数量增加，因此可以更有效地杀死被吞噬进来的入侵者。另外，超活化的巨噬细胞内也会增加活性氧分子，如过氧化氢的产生。所以巨噬细胞是一种多功能细胞。根据激活阶段不同，它既可以作为清洁工、递呈细胞，又可以作为凶狠的杀手。
巨噬细胞通常只能处理小规模的攻击。如果入侵者的数量非常庞大，巨噬细胞的防卫也可能被攻破。在这种情况下，巨噬细胞会请求支援。最常来支援巨噬细胞战斗的是另外一种被称作中性粒细胞的白细胞。事实上，尽管巨噬细胞的功能之多是无与伦比的，然而在专职吞噬细胞中最重要的也许是中性粒细胞。
跟长寿的巨噬细胞不同，中性粒细胞寿命很短，平均只有5天左右，而且是通过凋亡自杀的方式结束生命的。不同于巨噬细胞，中性粒细胞并非抗原递呈细胞。它们只是专职杀手，当它们一旦离开血液时就被激活了。中性粒细胞在收到召唤后只要半小时就能离开血液并被激活。在此阶段，中性粒细胞具有超强的吞噬能力。中性粒细胞也会产生战斗因子，如肿瘤坏死因子，这些细胞因子会警示其他的免疫细胞。更重要的是，激活的中性粒细胞还释放破坏性化学物质，这些物质是之前就产生并储存在中性粒细胞中的。而且这些化学物质可以把我们的组织变成“毒汤”从而杀死入侵的微生物。事实上，中性粒细胞是唯一有“资格”可以把细胞和结缔组织能液化的免疫细胞。
那为什么大自然让巨噬细胞存活很长时间，而只让中性粒细胞存活几天呢？这不是一种浪费吗？为什么不让中性粒细胞也像巨噬细胞一样长寿呢？其实如果真那样的话就太危险了。中性粒细胞从血液出来就已经准备好了杀敌，这对正常组织非常危险。所以为了降低危险系数，中性粒细胞的寿命就不能太长。如果战斗中需要更多的中性粒细胞，还可以从血液中抽调，因为这里储存着大量的中性粒细胞。相反，因为巨噬细胞作为哨兵要监视入侵者而且还得发放攻击信号，所以它们的寿命就得长一点。
自然杀伤细胞：“智能杀手”
除了补体系统和专职吞噬细胞，固有免疫系统团队中还有第三个重要成员，自然杀伤细胞，NK细胞。NK细胞和其他血液细胞一样都是由造血干细胞分化而来。NK细胞与B细胞一样是在骨髓中成熟，但NK细胞的存活时间很短，其半衰期大约只有一个星期。
NK细胞不如巨噬细胞重要，它们平时在组织中闲逛等待着入侵者。实际上，在没有受攻击的组织中只发现少量的NK细胞。与中性粒细胞相同，NK细胞随叫随到。当NK细胞到达战场，它们在抵御感染过程中扮演着两个重要角色。首先，当NK细胞接收到来自其他免疫系统细胞的攻击信号时，它们会释放帮助防御的细胞因子。
除了作为细胞因子工厂，NK细胞可以摧毁肿瘤细胞、病毒感染细胞、细菌、寄生虫和真菌。NK细胞通过强迫这些细胞自杀而杀死这些感染源。NK细胞会利用穿孔蛋白把“自杀”酶，如颗粒酶B转运到靶细胞内部。还有一种情况，NK细胞通过其表面的一种被称为Fas配体的蛋白与靶细胞表面一种被称为Fas的受体相互作用，从而给靶细胞传递自杀信号。
NK细胞辨别靶细胞的方法与细胞毒性T细胞明显不同，NK细胞没有TCR，但是在它们表面有其他类型的受体：如可以激活NK细胞杀伤作用的活化受体和抑制其杀伤作用的抑制受体。“不杀伤”信号是通过一种受体传递的，这种受体能识别出潜伏在靶细胞表面的MHC1类分子。我们身体里，大多数健康细胞表面都有大量MHC1类分子。所以，这些分子的出现意味着这个细胞可以正常工作。相反，“杀伤”信号的出现涉及NK细胞表面的活化受体与靶细胞表面糖和蛋白分子之间的相互作用。这些特异的表面分子作为标记，暗示着被标记的靶细胞已经发生了变化，通常是被病毒侵染或者已经开始癌变。这些“杀伤”信号与“不杀伤”信号之间的平衡决定了NK细胞是否摧毁这个靶细胞。
固有免疫系统：协同作战
总结一下，固有免疫系统之所以能有效运转，靠的就是团队合作。如中性粒细胞可以接受血液中“随叫随到”的召唤。那么谁来召唤呢？答案是哨兵细胞，巨噬细胞。因此我们有一种防御策略，就是当“清洁工”需要帮助时就会对“专职杀手”发出警报。事实上，巨噬细胞和中性粒细胞之间的合作对于防御微生物的感染是必需的。如果没有巨噬细胞把中性粒细胞召集到受攻击部位，它们就只会在血液中到处闲逛。反过来，如果没有中性粒细胞，巨噬细胞在处理大规模的感染过程中也会处境艰难。
还有NK细胞和巨噬细胞之间也有互动。NK细胞产生的干扰素γ能致敏巨噬细胞，让它们更兴奋；而超活化的巨噬细胞反过来又能分泌肿瘤坏死因子和白介素十二，进一步刺激NK细胞产生更多干扰素γ，甚至让NK细胞自己增殖。补体系统和吞噬细胞也是好搭档。补体产生的C3b不仅能标记敌人方便吞噬，还能直接激活巨噬细胞。而且，战斗激烈时，补体消耗了，激活的巨噬细胞还能自己生产补体蛋白来补充。这种你中有我，我中有你的协作模式，让固有免疫系统能够快速、有力地应对各种威胁。
参考书目：《How the immune system works》
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