豪掷超17亿美元！深度拆解TL1A/FcRn的破局潜力

4月17日，赛诺菲一口气拿下Earendil Labs两款“同类首创双抗”全球独家权：HXN-1002（α4β7和TL1A）和HXN-1003（TL1A和IL23），Earendil Labs将获得1.25亿美元预付款，以及总额高达17.2亿美元的里程碑付款等。

自免，无疑是2025年的热门词汇！

TL1A/FcRn靶点是否具备“爆点基因”？

TL1A（TNF-like ligand 1A）如同炎症通路的"智能放大器"，通过与其唯一配体死亡受体3（DR3）的结合激活一系列炎症信号通路。包括调节Th17细胞分化、上调促炎细胞因子（如IL-17A、IL-6）的表达，并影响成纤维细胞的活性。

从临床路径来看，TL1A既是炎症通路的放大器，也是抗纤维化的解决方案。在炎症性肠病（IBD）中，TL1A在溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者的肠黏膜中广泛上调，这使其成为精准治疗的关键靶点。此外，研究显示，中和TL1A可逆转结肠纤维化进程，限制促纤维化因子如TGF-β1等的表达，这为早期干预IBD相关性纤维化提供了理论依据。

图1.TL1A和DR3在免疫应答中的角色

与TL1A针对炎症通路不同，FcRn（新生儿Fc受体）则扮演着抗体代谢的"智能管家"。它能通过pH值依赖的循环机制，将IgG抗体从溶酶体降解途径中抢救回来。但在自身免疫疾病中，这个生理机制反而延长了致病抗体的寿命。通过阻断FcRn（开发FcRn的抑制剂），可以实现对多种自身抗体的"无差别清除"，堪称自身免疫领域的"万能钥匙"。应用广泛，涵盖重症肌无力（MG）、特发性血小板减少性紫癜（ITP）等疾病。

图2.FcRn抑制剂作用机制

临床需求：自免赛道的痛点与机会

炎症性肠病（IBD）是一种导致消化道长期炎症的疾病，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。目前，现有抗TNF药物尽管疗效突出，但全球范围内约有40%的IBD患者对抗TNF生物制剂治疗呈现原发性或继发性失应答。此外，长期炎症带来的肠纤维化问题普遍存在，超过50%的IBD患者在五年以上病程中合并纤维化并发症，而现有靶向疗法对纤维化干预的效果有限。

前面已经提到，TL1A既是炎症通路的放大器，也是抗纤维化的解决方案。抑制TL1A不仅可以减少成纤维细胞数量，还能逆转纤维化相关指标。

FcRn靶点体现了“一药多治”的潜力。除了在MG和ITP中的有效应用，其进一步扩展至系统性红斑狼疮（SLE）、视网膜病变等疾病。不仅如此，其与现有免疫调节剂的联合治疗方案也受到业界极大的关注。

商业化路径：

从靶点到市场的转化逻辑

全球范围内尚无靶向TL1A的药物获批上市，正在临床阶段的同靶点候选药物均由国外药企研发。目前至少有十余款TL1A靶点药物在研，包括单抗和双抗，6项临床试验正在进行，其中进展最快的是tulisokibart，3期适应症为溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）和系统性硬化症相关的间质性肺部疾病（SSc-ILD）。

表1.MNC现有主要TL1A管线布局（来源BioMice百奥动物公众号）

随着前三条管线（duvakitug、RG6631和tulisokibart）陆续披露临床数据，TL1A靶点潜力被进一步释放。

✔ TL1A靶点有较好的临床治疗效果：在UC患者中，duvakitug、RG6631和tulisokibart临床缓解率分别为47.8%、29%、26.5%；在CD患者中，duvakitug、RG6631和tulisokibart内镜响应率分别为47.8%、26%、26%。 

✔ TL1A靶点有可控的安全性和耐受性：duvakitug、RG6631和tulisokibart均显示出良好的耐受性和安全性，没有报告严重的不良事件。 

三条管线比较下来，疗效上duvakitug具有优势，但是到底谁是best-in-class药物，还需要看更大规模的3期临床数据表现。

前面也提到，4月17日，赛诺菲获得了Earendil Labs自主研发的两款潜在同类首创双特异性抗体HXN-1002（α4β7和TL1A）和HXN-1003（TL1A和IL23）的全球独家权利，Earendil Labs将获得1.25亿美元预付款，以及总额高达17.2亿美元的开发和商业化里程碑付款，以及产品销售的分层特许权使用费。

图3.Earendil Labs与赛诺菲达成了一项全球独家许可协议

值得一提的是，三生国健的重组抗TL1A单抗SSGJ-627成为国内首个进入IND阶段的TL1A单抗，临床前研究显示，SSGJ-627 与 TL1A 具有高亲和力及特异性的结合，在不同动物模型中展示出显著的药效。同时，SSGJ-627 具备良好、可接受的安全性。

图4.三生国健SSGJ-627进入IND

阻断FcRn通路的药物包括靶向FcRn单克隆抗体药物和体外重组的Fc片段蛋白，相关领域的药物产品包括：Fc重组蛋白药物Efgartigimod 、单抗 Rozanolixizumab、M281和 SYNT001等。

图5.FcRn抑制剂研究布局

① Efgartigimod（艾加莫德，Argenx公司），作为全球首款获批的FcRn抑制剂，其在重症肌无力患者中的疗效不俗，真实世界证据显示治疗方案的应答率达70%以上。其商业化潜力也得到验证，2024年海外年销售额已经突破20亿美元，同比增长84%。

Efgartigimod是人源IgG1的Fc结构的体外重组蛋白片段。该产品利用Argenx的专有的点突变技术分别在5个位点对Fc片段的序列进行了突变，突变后的Fc蛋白和FcRn的结合力在中性和酸性的条件下得到了显著增强。2020年5月底Argenx公司宣布，Efgartigimod在治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性全身性重症肌无力（gMG）患者的关键性3期临床试验中，达到了主要研究终点。2021年12月，Efgartigimod作为全球首款FcRn拮抗剂获美国食品药品监督管理局(FDA)批准。2021年1月再鼎医药与Argenx达成独家授权合作，负责Efgartigimod在大中华区的开发和商业化工作。

图6.首个周期输注完成后的疗效

② Nipocalimab(M281)是美国生物医药公司Momenta的核心产品管线。其分子本质是去糖基化的全人源IgG1抗体，靶向FcRn，去掉了抗体的Fc功能。Nipocalimab在预防胎儿和新生儿溶血性疾病方面获得了孤儿药认定和罕见儿科疾病认定。目前已经处于临床 III 期研究阶段。2020年 8 月 ，强生宣布以 65 亿美元收购Momenta，从而将该产品纳入到旗下。

③ Rozanolixizumab(UCB-7665)是来自布鲁塞尔生物技术公司UCB Biopharma的一种皮下给药的人源化IgG4抗体，能特异性结合人FcRn，阻断FcRn与IgG的相互作用，抑制循环中的IgG，诱导致病性IgG自身抗体的清除。II 期临床研究显示，其总IgG和抗-AChR抗体滴度平均降低68%，目前正处于 III 期研究中。

④ Batoclimab(RVT1401)是来自和铂医药的一种完整的人源单克隆抗体，与FcRn结合，阻断FcRn-IgG相互作用以加速自身抗体的降解，治疗各种致病性IgG介导的自身免疫疾病。该产品曾在中国被纳入突破性治疗品种，目前正在开展多种适应症的临床研究。

MNC的商业布局与竞赛

多家跨国公司（MNC）已完成针对TL1A或FcRn的巨额交易：

● 默沙东2023年以108亿美元收购Prometheus Biosciences，将tulisokibart列为核心管线。

● 罗氏同年以71亿美元收购Telavant，重点开发RG6631。

● 赛诺菲同年与梯瓦（Teva Pharmaceuticals）达成合作协议，以15亿美元投入Duvakitug研发。

● 2021年1月，再鼎医药与Argenx达成独家授权合作，负责Efgartigimod在大中华区的开发和商业化工作。

● 2020年 8 月 ，强生宣布以 65 亿美元收购Momenta，从而将Nipocalimab(M281)纳入旗下。

FcRn赛道已有产品上市，并且强生、argenx等多家大型药企布局。TL1A领域则因全球尚无获批产品而呈现高度开放的市场环境，默沙东、罗氏、赛诺菲等MNC已先后启动研发并取得关键进展，这些交易不仅代表了MNC对该靶点机制的认可，也再次说明其百亿美元市场潜力。

TL1A/FcRn靶点下一步开发趋势如何？

多终点设计：TL1A在IBD治疗中可结合内镜改善、生物标志物动态变化等复合终点，以更全面评估疗效。这一设计可显著提高新药通过III期试验的概率。

分层治疗：FcRn抑制剂可基于循环IgG水平、生物标志物特征制定个体化给药方案，提高疗效稳定性。

新靶点间的协同效应成为创新热点。例如：TL1A靶点可尝试与IL-23抑制剂或JAK抑制剂联合构成“炎症双阻断”，并与抗纤维化药物联合治疗IBD并发症；FcRn抑制剂亦可与免疫抑制剂或肿瘤免疫药物形成联合方案。

当TL1A遇见FcRn，这不仅是两个靶点的邂逅，更是免疫治疗范式革命的序章。在这个百亿美元级的竞技场上，中国药企正奋勇直追。虽然前路仍有科学迷雾（如TL1A的肠外效应、FcRn的免疫稳态平衡），但敢于在"无人区"探索的勇者，终将收获创新的馈赠。让我们共同期待，这些"免疫调节器"如何改写人类对抗自免疾病的史诗！

参考资料

[1] Earendil Labs Announces Worldwide Exclusive License Agreement with Sanofi for Next-Generation Bispecific Antibodies for Autoimmune and Inflammatory Bowel Diseases

[2] 国家药品监督管理局药品审评中心，信息公开

[3] TL1A靶点：两全其美的自免炎症通路放大器能否通过成药性考验？BiG生物医药创新社

[4] 一文了解新生儿Fc受体（FcRn）。小药说药