引言


哮喘作为一项具有全球性影响的重大公共卫生挑战，始终牵动着国际医学界与公共卫生领域的广泛关注，2025年5月6日，由全球哮喘防治倡议创议（GINA）组织发布的最新版权威指导性文件——《全球哮喘管理和预防策略（GINA 2025）》正式问世，该指南整理了最新的哮喘诊疗建议和医学循证证据，对重度哮喘（SA）的诊疗路径和疾病管理策略进行了多方面的迭代优化。本文整理了SA的更新要点，以供各位读者第一时间了解。




一、GINA指南更新重度哮喘管理规范路径



在全球的哮喘患者中，SA占比为3%~10%，这一数字在中国则是3.4%~8.3%[1,2]。SA会严重影响患者的正常工作生活，并且还可能发生不可预测的急性发作，对患者的情绪和心理健康造成负面影响[1]。并且SA还带来沉重的经济负担，加拿大的一项研究发现，SA管理费用估计占哮喘整体花费的60%以上[3]。可见SA虽然占比较少，但是对患者带来了沉重的疾病、经济负担，在临床中需要更加重视和加强干预。


GINA 2025在SA规范化管理方面进行了详细阐述，下面将结合更新要点，介绍SA的管理路径。


01
明确SA定义


GINA 2025定义重度哮喘为：在坚持使用高剂量吸入糖皮质激素-长效β2受体激动剂（ICS-LABA）治疗，并去除其他相关因素后，仍未得到控制的哮喘；或当高剂量治疗方案减量时发生急性发作的哮喘[1]。其定义相比GINA2024并未发生变化[1]。


而对于重度哮喘的定义，国内最新指南与GINA 2025有所不同。中国《支气管哮喘防治指南（2024年版）》基于国内哮喘管理和临床诊疗现状定义重度哮喘为：连续3个月及以上规范使用中‑高剂量ICS‑LABA治疗方案并且针对共患疾病和环境因素等进行处理后仍未控制，或者在高剂量ICS‑LABA治疗方案降级时出现加重的哮喘[4]。指南中“中剂量ICS-LABA未控制即为重度哮喘”是基于以下因素考虑：Adelphi研究发现接受GINA第4/5级治疗的中国成年哮喘患者中，仅20.9%的患者每日ICS剂量达到高剂量[5]，另一项研究则显示相较于中剂量ICS，增加至高剂量ICS对肺功能改善无显著差异，也无法降低未来急性发作风险[6]。


02
确认哮喘的诊断结果和管理方法


指南建议临床医生在开始治疗前确认诊断结果，回顾患者病情，寻找导致症状和病情恶化的原因，并回顾过去的管理方法，为新的管理方案做准备，主要分为以下四个步骤[1]：


①确认诊断结果：应仔细进行病史、体格检查以及肺功能测定，以确定症状是否为典型的哮喘。


②寻找导致症状和病情恶化可能的原因：包括吸入不正确、依从性不佳、合并肥胖和慢性鼻窦炎等疾病，吸烟、环境暴露、过敏原暴露，过度使用短效β2受体激动剂（SABA）、口服糖皮质激素（OCS）副作用，以及患者存在焦虑、抑郁和社会经济问题。


③回顾并优化管理：主要包括患者教育如纠正吸入技术、提高依从性等；非药物干预如戒烟、运动、减肥等；药物干预如长效抗M-胆碱受体药物（LAMA）或高剂量ICS-LABA治疗3~6个月。


④随访3~6个月后的患者治疗反应：安排一次随访，以评估对干预措施的反应。若进行了优化的治疗，哮喘仍未得到控制，此时可认为疑似SA，若已得到良好控制，可考虑停止治疗。


03
调查SA炎症表型，考虑非生物制剂治疗


对于尽管使用了高剂量ICS治疗（具有良好的依从性和正确使用吸入器的患者），但仍有持续症状和/或病情恶化的患者，应评估临床或炎症表型[1]。因此在明确SA诊断后，指南指出下一步应评估患者的炎症表型是否为2型炎症，主要分为以下三个步骤[1]：


①进一步调查明确SA诊断并提供患者支持：可进行额外的检查如胸部X光或高分辨率胸部CT扫描、过敏原测试等；并鉴别其他气道/肺部疾病，如慢性鼻窦炎伴鼻息肉、阿司匹林加重性呼吸系统疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停等；如果血嗜酸性粒细胞（EOS）≥300/μL，应寻找非哮喘病因，如寄生虫；如果血EOS≥1500/μL，可考虑如嗜酸性肉芽肿性血管炎等原因。如果已排除导致患者症状和急性发作的其他原因，那么即可确诊为SA（2025更新点）。且应对这些患者提供社会/心理和医疗支持。


②评估SA表型：2型炎症存在于大多数SA患者中，如果患者在使用高剂量ICS或每日OCS时发现以下任何一种情况，则可考虑是2型炎症：


  • 血EOS≥150/μL


  • 呼出气一氧化氮（FeNO）≥20ppb


  • 痰EOS比例≥2%


  • 哮喘由过敏原驱动


为了排除接受高剂量ICS治疗患者中的非2型SA，血EOS和FeNO可重复测量最多三次。如果临床情况发生变化（如OCS停止），则需重新检测生物标志物（2025更新点）[1]。


③考虑非生物治疗方案：若没有2型炎症证据，则需回顾导致症状和急性发作的因素，并考虑额外检查。若有2型炎症证据，非生物制剂治疗方案包括：考虑提高ICS剂量3~6个月，并复查；以及对特殊临床表型的治疗，如过敏性支气管肺曲霉菌病，可考虑添加OCS±抗真菌药[1]。


04
考虑靶向2型炎症的生物制剂附加治疗方案


①对明确2型炎症表型，且能够负担生物制剂附加治疗（Add-on），使用高剂量ICS-LABA，且满足生物标志物标准的SA患者，指南推荐了如下生物制剂[1]：


  • 抗免疫球蛋白E（IgE）单抗治疗重度过敏性哮喘：与游离IgE结合，降低游离IgE水平，下调受体的表达。


  • 抗白介素（IL）-5或抗IL-5Rα单抗治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘（SEA）：与IL-5或IL-5受体亚基结合，导致EOS凋亡。


  • IL-4Rα治疗SEA或需要维持OCS的患者：与IL-4受体结合，阻断IL-4/IL-13信号。


05
SA治疗的评估和管理监测


①指南推荐临床医生对使用3~4个月生物制剂后的反应进行回顾分析，包括以下几个方面[1]：


  • 症状控制：使用哮喘控制测试（4周）和哮喘控制问卷（ACQ-5，1周）对哮喘控制情况进行评估，以及自上次检测到本次检测，急性发作的频率和病情严重程度（是否需要OCS）、肺功能变化等


  • 相关共病：如鼻息肉、特应性皮炎的变化


  • 药物治疗：生物制剂的使用和OCS使用情况（如使用）


  • 患者满意度


②指南推荐医生与患者共同协作持续优化护理过程，包括以下两个方面[1]：


  • 每3~6个月进行一次随访：包括哮喘临床干预结果（症状控制、急性发作、肺功能）、共病、急性发作的危险因素、治疗措施、患者的社会和情感需求。


  • 定期与家庭医生和保健团队的其他成员沟通：包括审查随访结果（如上）、获取患者的担忧、制定急性发作的应对计划、沟通药物变化及其潜在副作用、随访的联系方式。




二、EOS在重度哮喘分型及生物治疗中的作用



GINA 2025详细阐述了SA的规范管理路径，其中哮喘的病理过程与2型炎症关系密切，常表现为血EOS升高，因此EOS可作为判断2型炎症的生物标志物[1]。此外，指南还推荐EOS作为SA启用生物制剂的标准指标，其既能用于指导SA诊断，也能用于指导SA生物制剂精准治疗政策，可见外周血EOS已成为SA的重要生物标志物[1]。


那么EOS在SA的生理病理机制中都扮演怎样的角色呢，接下来我们将暂时跳出GINA 2025，为您详细解读。


01
EOS是SA炎症机制中的关键效应细胞


EOS既可介导激活过敏性炎症通路，也可介导非过敏性炎症通路[7-10]。过敏原进入气道后活化T2细胞并释放IL-5、IL-4等细胞因子，这促进了EOS的分化、激活、募集和浸润，其他刺激物进入气道后激活2型固有淋巴细胞（ILC2）并释放IL-5、IL-13等细胞因子，也能够促进EOS发生同样的活动[7,8]。这些炎症反应导致了气道高反应、气道重塑、黏液分泌增加等病理改变[9]。


02
EOS是SA治疗的关键靶点


中国《支气管哮喘防治指南（2024年版）》中指出：对于外周血EOS≥150/μL的SEA患者，推荐应用抗IL-5Rα单抗治疗；对于外周血EOS≥150/μL或≥300/μL的SA患者，推荐应用抗IL-5单抗治疗；对于控制不佳的SA患者，其2型炎症标志物高于特定水平（如外周血EOS≥150/μL且≤1500/μL，或FeNO≥25ppb），或需要OCS进行维持治疗的哮喘患者，推荐使用抗IL‑4Rα单抗治疗[4]。新英格兰杂志的一篇综述文章建议外周血EOS升高的患者，应首选靶向EOS的精准治疗，确保最大程度消除EOS相关气道炎症，优先依据EOS对患者分型选择生物制剂[11]。


03
血EOS水平可作为生物制剂疗效的潜在预测因素


有研究显示，血EOS≥260/µL可作为抗IgE单抗治疗过敏性哮喘应答良好的潜在预测因素，血EOS水平升高可作为抗IL-5Rα和抗IL-5单抗治疗SEA应答良好的潜在预测因素，以及抗IL-4R单抗治疗SEA和2型哮喘应答良好的潜在预测因素[1]。




三、可降低血EOS水平的生物制剂对比



在SA治疗研究与实践的进程中，GINA指南基于大量临床证据与研究成果，指出生物制剂已成为重要治疗手段之一，为改善患者症状、提升生活质量提供了有力支持[1]。


近年来，随着医药研发的不断发展，可降低血EOS水平的生物制剂相继问世并广泛应用于临床治疗。在此背景下，一个问题浮出水面：这些生物制剂在机制靶点层面存在哪些差异？它们的临床疗效究竟如何？下面将为您详细解答。


01
机制对比


① 抗IL-5Rα单抗（本瑞利珠单抗）作用机制


第1重机制：本瑞利珠单抗可直接与EOS表面的IL-5受体α亚基结合，阻断EOS的激活、分化、成熟、迁移[12]。


第2重机制：本瑞利珠单抗与EOS结合后，可募集自然杀伤（NK）细胞, 通过NK细胞毒作用，促使EOS凋亡，快速降低EOS水平[12]。


② 抗IL-5单抗（美泊利珠单抗）作用机制


美泊利珠单抗可与游离IL-5结合，从而阻断IL‑5信号对EOS的作用（包括促进EOS生长、分化、活化、募集和存活等），抑制EOS活动并降低其数量至正常水平，阻止EOS介导的炎症及组织损伤[13-15]。


③抗IL-4R单抗（度普利尤单抗）作用机制


度普利尤单抗通过抑制IL-4R进而影响IL-4及IL-13介导的信号通路，抑制嗜酸性粒细胞募集至气道，减少B细胞类别转换和IgE生成[13-14,16]。


02
疗效一览


① 本瑞利珠单抗疗效数据


一项研究表明：与安慰剂相比，本瑞利珠单抗可3天快速改善哮喘症状[17]。另一项研究表明：相比基线，本瑞利珠单抗给药24h后改善肺功能呼气峰值流量（PEF）[18]。亚太III期研究表明：与安慰剂相比，本瑞利珠单抗在基线血EOS≥300/μL的患者中，显著降低年急性发作率74%（P<0.0001），5年治疗期中每年有75%以上的患者未发生急性发作，治疗48周显著改善支气管舒张剂前第一秒用力呼气容积（pre-BD FEV1）250mL（P<0.0001），改善哮喘控制问卷6（ACQ-6）评分0.43[19]。


② 美泊利珠单抗疗效数据


一项研究表明：研究前12个月内血EOS≥300/μL或访视1时血EOS≥150/μL的患者，使用美泊利珠单抗治疗52周，相比安慰剂可显著降低临床显著急性发作率65%（P<0.001），改善pre-BD FEV1约137mL，改善圣乔治呼吸系统问卷（SGQR）评分7.1分[20]。另一项研究表明：筛选期前12个月内血EOS≥300/μL或筛选期血EOS≥150/μL的患者，使用美泊利珠单抗治疗治疗24周，相比安慰剂可显著改善哮喘控制问卷5（ACQ-5）评分0.4分（P<0.0001）[21]。


③ 度普利尤单抗疗效数据


一项研究表明：在血EOS≥150/μL或FeNO≥25ppb，且无需维持OCS治疗的患者中，度普利尤单抗治疗24周，相比安慰剂可显著降低患者年重度急性发作率62%（P=0.002）[22]。另一项研究表明：在血EOS≥150/μL或FeNO≥25ppb的患者中，度普利尤单抗治疗24周，相比安慰剂可改善ACQ-5评分0.19分[23]。


生物制剂作为SA精准诊疗的重要手段，为患者提供了多方面的临床获益。 


注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较


小结

GINA 2025全面梳理更新了SA的规范管理路径，并进一步明确EOS在判断哮喘2型炎症中具有重要作用，其是SA诊治中的关键生物标志物，贯穿重度哮喘疾病管理全程，推动了生物制剂精准靶向治疗。


在中国上市的多个生物制剂可降低血EOS水平，改善患者哮喘症状和肺功能，降低急性发作率，提高患者生活质量，为哮喘临床治疗打开了新篇章[15-20]！

研究简介17：一项汇总分析研究，研究分析汇总了 SIROCCO 和 CALIMA III 期研究结果。 对年龄在 12-75 岁、患有严重、不受控制的哮喘和血液嗜酸性粒细胞计数 (BEC) ≥300 和 ≥150 个细胞/μL 的患者进行了评估。两项研究中患者均被随机1:1:1分配为接受本瑞利珠单抗30mg Q4W, 前三剂本瑞利珠单抗30mg Q4W ，后续改为30mg Q8W。用药患者完成每日日记，报告急救药物使用情况、需要急救药物使用的夜间觉醒、感觉疲倦和哮喘 -相关活动障碍。 使用混合效应模型进行重复测量分析，比较治疗组从基线到治疗结束 (EOT) 的结果。


研究简介18：一项汇总分析研究，使用混合模型重复测量分析来计算 PEF，评估在SIROCCO、CALIMA 和 ZONDA 3 期多国、双盲、安慰剂对照临床试验开始治疗后，本瑞利珠单抗（30mg 皮下注射， 前3剂每4周一剂，后续改为每8周一剂）和安慰剂组晨峰呼气流量 （PEF） 的变化。


研究简介19：MIRACLE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，在中国、韩国和菲律宾的79个中心进行。研究纳入695例12-75岁、接受中等/高剂量ICS-LABA治疗的重度哮喘患者，按随机1：1分配至本瑞利珠单抗组（30mg Q8W，前三剂Q4W）或安慰剂组（Q8W，前三剂Q4W）治疗48周。研究主要终点：血EOS ≥300/μL的重度哮喘患者年哮喘急性发作率；关键次要终点：肺功能和TASS；安全性终点：不良事件、严重不良事件和和实验室变量。


研究简介20：一项中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的III期研究，于2018年8月-2022年9月在中国45家中心纳入≥12岁的SEA患者300例，患者入组前接受ICS（≥500μg/丙酸氟替卡松或等效药物）联合至少1种控制药物治疗12月、出现≥2次急性发作。在1-4周导入期后，在常规哮喘维持药物的基础上，1:1随机接受美泊利珠单抗100mg（n=149） 或安慰剂（n=151）每4周一次治疗52周。主要终点为：52周时临床显著的急性发作率CSE（定义为需要系统性糖皮质激素治疗≥3天的急性发作，或需要急诊/住院的急性发作），关键次要研究终点为：首次CSE的的 Kaplan-Meier 估计值、需要住院/急诊就诊的 CSE 频率、圣乔治呼吸问卷 (SGRQ) 的平均变化，以及第 52 周支气管扩张前pre-BD FEV1。


研究简介21：一项涵盖19个国家的多中心、 随机、双盲、安慰剂对照的IIIb期试验（MUSCA），于19个国家/地区，146个中心招募SEA患者551名（≥12岁），在过去12个月中至少经历了2次系统性糖皮质激素治疗，筛选前3个月患有气流阻塞，1:1随机分配为接受美泊利珠单抗100mg（n=277）和安慰剂组（n=244）。主要人群：筛选期前12个月内血EOS≥300/μL或筛选期血EOS≥150/μL的患者。主要终点：第24周时，SGRQ总分相对基线的平均变化。次要终点：24周时 pre-BD FEV1相对基线的平均变化，SGRQ应答患者比例，ACQ-5分数相对基线的平均变化。


研究简介22：一项度普利尤单抗在亚太地区的多中心、双盲、平行组III期研究，在中国和印度纳入成人或青少年（ ≥12岁）、持续性、中/高剂量ICS联合至少1种其他控制药物仍未完全控制、使用/不使用OCS的哮喘患者486例（其中中国亚组412例），1:1随机接受度普利尤单抗[400mg负荷剂量后200mg（非OCS维持）或600mg负荷剂量后300mg（OCS维持）]或安慰剂皮下注射Q2W治疗24周。主要人群为：筛选时未接受OCS治疗且有2型炎症依据（EOS ≥ 150/μL或FeNO ≥ 25ppb）。主要终点：第 12 周时，支气管舒张前pre-BD FEV1与基线相比的绝对变化。次要终点为：第24周ACQ-5较基线改变，治疗期间年化严重急性发作率（AER）。


研究简介23：一项度普利尤单抗在亚太地区的多中心、双盲、平行组III期研究的中国亚组分析，纳入中国成人或青少年（≥12岁）、持续性、中/高剂量ICS联合至少1种其他控制药物仍未完全控制、使用/不使用OCS的哮喘患者412例，1:1随机接受度普利尤单抗[400mg负荷剂量后200mg（非OCS维持）或600mg负荷剂量后300mg（OCS维持）]或安慰剂皮下注射Q2W治疗24周。主要人群为：筛选时未接受OCS治疗且有2型炎症依据（EOS ≥ 150/μL或FeNO ≥ 25ppb）。主要终点：第12 周时，支气管舒张前pre-BD FEV1与基线相比的绝对变化。次要终点为：第24周ACQ-5较基线改变，治疗期间年化严重急性发作率（AER）。

参考资料：

[1]GINA 2025. Global Initiative for asthma. 2025.

[2]Qingling Zhang, et al. Clin Transl Med. 2022 Feb;12(2): e710. 

[3]Sadatsafavi M, et al. Can Respir J 2010; 17: 74-80.

[4]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 中华结核和呼吸杂志. 2025; 48(3):208-247.

[5]Victoria S Benson, et al. J Asthma Allergy . 2024 Oct 22 17 1041-1054.

[6]Powell H, et al.Cochrane Database Syst Rev.2004;2004(2):Cd004109.

[7]Jackson DJ, et al. Eur Respir Rev. 2022; 31: 210150. 

[8]Chau-Etchepare F, et al. J Investig Med 2019;67:1029–1041.

[9]McBrien CN & Menzies-Gow A. Front. Med. 2017; 4:93.

[10]林慧敏, 等. 结核与肺部疾病杂志. 2022; 3(04):328-333.

[11]Guy G Brusselle, et al. N Engl J Med . 2022 Jan 13;386(2)157-171.

[12]Dagher R, et al. Eur Respir J. 2022; 59:2004306

[13]Fernando Ramírez-Jiménez,et al.Pharmaceuticals (Basel) . 2023 Feb 10;16(2):270.

[14]中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会. 中华医学杂志,2024,104(20)1759-1789

[15]William W Busse, et al. J Allergy Clin Immunol . 2010 Apr;125(4) 803-13.

[16]G Aversa, et al. J Exp Med . 1993 Dec 1;178(6):2213-8.

[17]O’Quinn S, et al. Asthma Allergy. 2019; 12:21-33.

[18]Chupp Geoffrey. etc. Ann Allergy Asthma Immunol, 122(5), 478-485

[19]Lai K, et al. Respir Med. 2024 Apr 1:107611.

[20]Chen R, et al. ERJ Open Res. 2024 May 20:10(3):00750-2023.

[21]Chupp GL, et al. Lancet Respir Med. 2017 May;5(5):390-400.

[22]Zhang Q, et al. Clin Exp Allergy. 2025 Feb 23.

[23]Zhang Q, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2023;207:A4768.





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