又一款阿尔茨海默病（AD）治疗药物在中国获批上市。 

 

今天（12月18日），礼来宣布，中国国家药品监督管理局已批准记能达®（Donanemab，多奈单抗注射液，每四周一次静脉输注）用于治疗成人因阿尔茨海默病引起的轻度认知功能障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。

图片

礼来表示，Donanemab是唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向淀粉样蛋白的疗法，这可以通过减少输液次数和治疗成本帮助患者降低治疗负担。且疾病更早阶段患者用药效果更好。
据公开信息，今年7月以来，该药物已先后在美国、阿联酋、日本、卡塔尔、英国等地获上市许可。
在全球范围内，这是第二款获FDA全面批准的阿尔茨海默病治疗药物——上一款是卫材和渤健联合开发的Lecanemab（仑卡奈单抗，乐意保®），已于今年1月率先登陆中国市场。

 

AD新药“死亡谷”的穿越正在被突破，全球超5000万阿尔茨海默病患者，似乎迎来了新的希望。但距离真正的“靴子落地”，还有不短距离。

1
图片
4周一针，显著延缓阿尔茨海默病进展
礼来官网信息显示，此次NMPA的批准系基于一项名为TRAILBLAZER-ALZ 2的III期临床研究。结果显示，Donanemab能够显著延缓受试者的病程进展，特别是对那些病情较轻的患者。
具体而言，在长达18个月的试验期内，受试者被分为两组：疾病进展较早期的一组（具有低至中等水平的tau蛋白）和整体人群（包括低、中和高tau水平受试者）。
根据试验结果，在疾病进展较早的人群中，Donanemab在 iADRS （阿尔茨海默病评分量表）上显著减缓了35%的衰退；在整体人群中，则实现了22%的衰退减缓；在整体受试者人群中，与研究开始时相比，使用Donanemab 6个月时平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时为84%。
此外，两组受试者中，接受Donanemab治疗的受试者比接受安慰剂的受试者展现了高达39%的降低疾病进展至下一临床阶段的风险。
就原理而论，与此前卫材/渤健的那款Lecanemab一样，Donanemab也属于Aβ靶向疗法，沿用了“淀粉样蛋白瀑布级联假说”的思路。
该假说主张，阿尔茨海默病的致病原理在于：Aβ淀粉样蛋白的过多生产或不及时清除，导致可溶性Aβ寡聚体和不可溶的淀粉样蛋白沉积在大脑中形成淀粉样蛋白斑块，进而促进下游tau蛋白病理学的扩展，最终造成神经元功能失常和死亡、导致痴呆。因此，将大脑中的Aβ水平降低到非致病水平，就能够带来临床方面的获益。
与需每两周注射一次的Lecanemab相比，Donanemab的一个显著优势在于便捷性和依从性：患者每四周注射一次即可。此外，根据礼来的说法，作为“唯一一个有证据支持在清除淀粉样蛋白斑块后可停药的靶向淀粉样蛋白的疗法”，Donanemab或能帮助患者减轻用药经济负担。
安全性方面，两种药物都存在ARIA的风险，这是目前β淀粉样蛋白抗体药物普遍存在的副作用。前期试验结果显示，Donanemab的ARIA发生率高于仑卡奈单抗，且有3例ARIA相关的死亡病例报告。
2
图片
挣出“黑洞”，走向“蓝海”
 
根据Global Burden of Disease数据，2019年全球阿尔茨海默病及相关痴呆的患病人数已达5162万，中国阿尔茨海默病及相关痴呆总人数为1314万。
庞大的患者人数背后，是数以亿计的经济负担和无法衡量的焦灼煎熬。WHO数据显示，仅2019年，全球阿尔茨海默病及相关痴呆所产生的直接费用就达每年1.3万亿美元，预计于2030年增加到1.7万亿美元，考虑照料等间接费用，相关总成本将高达2.8万亿美元。
无望的“生命逆行”下，所有患者及其家人都在期待一款重磅药物。于是阿尔茨海默病领域被视为药物开发的“蓝海”之一，但穿越“死亡谷”总是殊为不易。
“像黑洞”，人们这样形容阿尔茨海默病药物的研发之难。
一组数据经常被拿来做印证：据美国药物生产与研发协会，仅2000年到2017年，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入就超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率超过99%。相比之下，癌症药物的研发成功率是19%。
Donanemab多地获批之前，礼来曾在阿尔茨海默病药物研发领域数次折戟，至少有三个相关项目（semagacestat、solanezumab、lanabecestat）遭遇失败。礼来之外，强生、罗氏、辉瑞等MNC都曾在此受挫。
尚不明确的发病机制、隐匿的起病过程，是成功率低的主要原因。关于前者，淀粉样蛋白瀑布级联假说之外，目前的主流假说还有Tau蛋白假说、胆碱能假说，等等。但至今未有一种能够取得广泛信服力，“假说争议”也影响着药物研发的方向、延缓着药企研发速度。
因此，尽管Lecanemab和Donanemab的疗效都谈不上“治愈”，而是一种具有突破性的延缓，两者的重要意义仍然不言而喻——这进一步证实了“淀粉样蛋白瀑布级联假说”的正确性，或将改变阿尔兹海默病临床治疗现状和未来研究的重点。
国家药物临床试验登记与公示信息平台显示，目前有超过60项与阿尔茨海默病诊疗相关的药物临床试验正在推进中。其中，既包括基于淀粉样蛋白瀑布级联假说而开发的抗体药物，如康诺亚开发的CM383注射液、恒瑞开发的SHR-1707，也包括基于胆碱能假说等说法开发的其他药物，比如，再鼎医药/百时美施贵宝联合开发的KarXT就是一种M1/M4毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂。
而在更广阔的国际上，一些新的“大门”也正在逐渐打开。多项研究表明，胰岛素抵抗与阿尔茨海默病之间存在联系。基于此，GLP-1在阿尔茨海默病治疗中的应用可能性，也在被逐渐探索。
科学之路正逐渐走通。但要谈真正获得成功，还要闯过“市场”这一关。卫材在2024财年上半年业绩报告中披露，Lecanemab半年收入 163 亿日元（约7.7亿元），预计全年收入 425 亿日元（约20亿元），据其早些时候畅想的在2030年达到70亿美元，还相差甚远。
Donanemab前路如何，我们拭目以待。更期待阿尔茨海默病领域真正的“治愈神药”，能够出现得再早一点。