肺移植是挽救晚期尘肺病、肺纤维化等终末期肺病的重要手段。因肺移植受者住院康复周期长、需长期服用免疫抑制剂，且术后存在神经功能损伤、肺纤毛清除功能减弱的风险[1]，增加了患者真菌感染的风险。研究表明，在术后1年的肺移植受者中，侵袭性真菌感染（IFIs）的发病率为8.6%[2]，IFIs以侵袭性肺曲霉病（IPA）和侵袭性念珠菌病（IC）多见。因此，国际心肺移植学会（ISHLT）和美国传染病学会（IDSA）等均建议肺移植受者在术后进行抗真菌预防，以降低IPA等发病率。
有趣的是，目前对肺移植后预防真菌感染的用药方案尚未达成共识。部分移植中心给予患者雾化两性霉素B或口服伏立康唑/伊曲康唑以预防真菌感染[3]，另有机构采用两性霉素B联合伏立康唑预防真菌感染。

 

 

不同的真菌预防方案

现有预防真菌感染的策略有3种，见表1。
表1 肺移植后真菌预防策略[4]

 

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注：IFD发病风险较高者：存在囊性纤维化（CF）、气道真菌定植，或术后从事农业、园艺、建筑工作等。

 

肺移植后IFIs以IPA（占比32%）最常见[5]，接近一半的IPA病例在术后6月被确诊。为减少术后IPA的发病率，建议如下：

 

■ 当患者存在以下任一情况时，应针对IPA启动靶向预防[6]：

①移植前有曲霉定植；

 

②移植后1年内曲霉定植；

 

③单肺移植；

 

④CF患者术中曲霉培养阳性。

 

■ 当患者存在下列1种或以上情况时，可针对IPA进行靶向预防；包括：

①早期气道缺血；
②使用阿仑单抗或抗胸腺细胞球蛋白进行诱导；

 

③巨细胞病毒感染；
④排斥反应和增强免疫抑制（特别是移植后使用T细胞耗竭单克隆抗体）；

 

⑤获得性低丙种球蛋白血症（IgG＜400mg/dl）。

 

不同预防策略的临床疗效是否存在差异？

国外一研究纳入105例肺移植术后病例[7]，将受试者随机分为普遍预防组（59例，单独口服伊曲康唑6个月或口服伊曲康唑6个月＋雾化吸入3周两性霉素B）和靶向预防组（46例，IPA发病风险高者，给予伏立康唑；IC患病风险高者，给予氟康唑或米卡芬净），进行了18个月的队列观察研究。结果发现，普通预防组IFIs发病率约10%（6/59），靶向预防组约30%（14/46），普遍预防较靶向预防更能降低IFIs发病率。
临床预防肺移植后IFIs的药物包括多烯类（两性霉素B）、三唑类（伊曲康唑、伏立康唑等）、棘白菌素类（米卡芬净、卡泊芬净）。雾化吸入两性霉素B及其制剂不适用于抢先治疗，若明确患者存在IPA时，优先选择三唑类药物进行治疗；包括伏立康唑（6mg/kg q12h，第2d开始4mg/kg q12h）、伊曲康唑（200mg q12h）或泊沙康唑（缓释片：300mg/d）。需要注意的是，伴有肝功能不全的患者，避免使用三唑类药物进行预防真菌感染；可考虑应用两性霉素B。
雾化吸入两性霉素B及其制剂可用于靶向预防。其中，两性霉素B脱氧胆酸盐（D-AmB）的日剂量25～60mg[6]；两性霉素B脂质复合物（ABLC）用量为50mg qod，两周后每周雾化1次，至少使用13周；若患者雾化两性霉素B脂质体（L-AmB），建议25mg tiw，使用2月；然后qw雾化，6月后调整为bim进行雾化治疗。

 

预防真菌感染的疗程

肺移植后预防真菌感染的疗程尚存争议。不同移植中心的抗真菌疗程差异较大，疗程短则不足3月，疗程长者可超过12月[8]。

 

一研究对333例接受肺移植或心肺移植的病例进行了回顾性分析[9]，依据术后雾化两性霉素B疗程的差异，分为长期（3个月）、中期（2周～3个月）、短期治疗组（未满2周）。最后发现，长期治疗组IFIs的发病率为12.6%，明显低于中期（28%）和短期（50.9%），P<0.001）；提议术后雾化3个月两性霉素B可进一步降低IFIs的发病率。

 

讨论

肺移植术后预防真菌的方案和疗程暂无共识推荐，参考文献资料，雾化吸入两性霉素B和/或全身应用伏立康唑预防真菌感染3～6个月，其疗效较好，可供临床借鉴。建议普遍或靶向预防的疗程为4～6月，抢先治疗的疗程通常为3～4月[6]；具体疗程根据患者真菌感染风险、气道检查、呼吸道真菌培养等因素进行评估。

 

即使术后给予患者预防真菌感染，仍有突破性IFIs发病报道。因此，术后嘱咐患者定期复查1,3-β-D葡聚糖试验（G试验）和半乳甘露聚糖试验（GM试验），规律复查痰涂片或培养，以及随访胸部CT至关重要。因血清GM试验存在假阳性，更推荐临床通过支气管肺泡灌洗术（BAL）获取的呼吸道标本送检GM试验，以辅助明确IPA诊断。当BAL标本的GM数值≥1μg/L时，建议临床开展针对IPA的抢先治疗[6]。总之，肺移植受者的IFIs预防策略需个体化制定，治疗期间患者需定期进行医学随访。

 

参考文献：

[1]Husain S， Zaldonis D， Kusne S， Kwak EJ， Paterson DL， McCurry KR. Variation in antifungal prophylaxis strategies in lung transplantation. Transpl Infect Dis 2006；8:213–8.

 

[2]Pappas PG， Alexander BD， Andes DR， Hadley S， Kauffman CA， Freifeld A， et al.Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results ofthe Transplant-Associated Infection Surveillance Network （TRANSNET）. Clin Infect Dis. （2010）50:1101–11.

 

[3]Neoh CF， Snell GI， Kotsimbos T， et al. Antifungal prophylaxis in lung transplantation–a world-wide survey. Am J Transplant 2011；11:361–6.

 

[4]Villalobos AP， Husain S. Infection prophylaxis and management of fungal infections in lung transplant. Ann Transl Med. 2020 Mar；8（6）:414.

 

[5]王文静，李小杉，钱婷，等.肺移植术后肺部感染的研究现状[J].中国呼吸与危重监护杂志，2022，21（08）:550-555.

 

[6]Husain S， Camargo JF. Invasive Aspergillosis in solid-organ transplant recipients: Guidelines from the American Society of Transplantation Infectious Diseases Community of Practice. Clin Transplant. 2019 Sep；33（9）:e13544.

 

[7]Linder KA， Kauffman CA， Patel TS， Fitzgerald LJ， Richards BJ， Miceli MH. Evaluation of targeted versus universal prophylaxis for the prevention of invasive fungal infections following lung transplantation. Transpl Infect Dis. 2021 Feb；23（1）:e13448.

 

[8]He SY， Makhzoumi ZH， Singer JP， Chin-Hong PV， Arron ST. Practice variation in Aspergillus prophylaxis and treatment among lung transplant centers: a national survey. Transpl Infect Dis 2015；17:14–20.

 

[9]Ju C， Lian Q， Wang X， Wang L， Zhang J， Cai Y， Xu X， Chen R， He J. Efficacy of different durations of antifungal prophylaxis with nebulized amphotericin B after lung transplantation: a retrospective cohort study. J Thorac Dis. 2023 Oct 31；15（10）:5396-5404.