eBioMedicine播客 | 整合遗传学与转录组学解析胃癌易感基因及其在幽门螺杆菌治疗中的修饰作用

张鹏：非常感谢李教授的参与。在您最近的论文中，您通过利用预测转录组数据，筛选出可用于预测胃癌风险的基因组合。首先，能否请您简要介绍一下胃癌在全球以及中国的流行病学和遗传学特征？

李文庆教授：非常感谢eBioMedicine提供的机会，也感谢张博士的邀请。胃癌是世界范围最常见的恶性肿瘤之一。据世界卫生组织-国际癌症研究机构（IARC）最新统计数据估计，2022年全球胃癌新发和死亡病例分别约为96.9万和66万例，位列全球癌症发病谱和死因谱第五位，其中东亚和东欧发病率最高，中国胃癌新发和死亡病例分别占全球的37%和39.5%。胃癌发病隐匿，全球范围内整体早诊率仍较低，预后较差，多数国家和地区5年生存率在20%至40%之间，整体疾病负担严重。

胃癌的发生发展受遗传与环境因素的共同调控，幽门螺杆菌（H. pylori）感染是已知最确切的胃癌危险因素，可诱发胃黏膜慢性炎症，显著增加胃黏膜病变进展和胃癌发生的风险。除H. pylori感染外，遗传易感性在胃癌发生中具有重要作用。一项大型双生子队列显示，胃癌的遗传度约为22%（JAMA 2016）。既往全基因组关联研究已鉴定出1q22（MUC1）、5p13.1（PRKAA1）、4q28.1（ANKRD50）、8q24.3（PSCA）等遗传位点与胃癌的关联。

张鹏：您在研究中应用了多个国内和国际的队列来构建并验证转录组风险评分（TRS）。能否请您简要介绍一下这些队列？

李文庆教授：自1983年起，本团队在中国胃癌高发区建立高发现场研究基地，开展胃癌病因学、流行病学及干预研究，取得了重要成果，建立起国际声誉。本项研究依托于团队在高发区开展的三项人群研究项目（UGCED、MITS及SIT），同时整合了三项公共数据资源（GTEx、BBJ及UKB）。

团队开展的三项人群研究项目包括：

第一，国家上消化道癌早诊早治（简称UGCED）项目。该项目是本团队自2012年起在山东省临朐县开展的国家重大公共卫生专项项目，已为当地居民提供免费内镜筛查超4.5万人次。项目遵循标准化流程，采用结构化问卷，通过面对面访谈收集所有参与者的基本资料，进行体格检查，并采集外周血样本。项目显著提升了当地胃癌的早期诊断和治疗水平，并积累了丰富研究资源（JAMA Netw Open 2021/2024, eBioMedicine 2021/2022, Endoscopy 2022, Theranostics 2022）。基于UGCED项目，本研究随机选取了103例参与胃镜筛查的受试者并对其胃黏膜组织进行了转录组学测序。在其中未患胃癌的受试者中，67例个体通过血液样本基因型检测获得了质控合格的基因型数据，这部分受试者被用于评估基于GTEx项目构建的基因表达预测模型的性能。同时，全部103例受试者还被用于在实测基因表达水平验证研究构建的多基因TRS的可靠性。

第二，山东临朐大规模干预试验（简称MITS）。MITS于2011年起开展，覆盖山东省临朐县980个自然村，纳入超18万名当地居民，随访截至2022年12月31日。该项目是全球最大规模的胃癌预防干预试验，前期结果明确了根除H. pylori感染在大规模社区人群中应用的有效性和可行性，支持在胃癌高发国家从成年早期进行H. pylori筛查和治疗应作为重要的公共卫生政策（Nature Medicine 2024）。本研究采用巢式病例对照研究设计，将MITS随访期内新发的胃癌病例作为病例组，按1:2比例随机选取对照组。基于采集的血液样本进行基因型检测，最终共纳入935例具有合格基因型数据的胃癌病例和1869例健康对照，用于全转录组关联研究（TWAS）发现阶段来筛选胃癌易感基因。

第三，山东干预试验（简称SIT）。该项目包括自1989-1994年开展的前瞻性胃镜随访研究和自1995年开展的基于析因设计进行根除H. pylori感染、补充维生素和补充大蒜素的胃癌干预试验。基于该项人群研究项目，既往在全球范围内首次明确根除H. pylori感染可降低胃癌发生和死亡风险（J Natl Cancer Inst 2006/2012/2014, BMJ 2019），成果成为IARC制定胃癌预防策略的重要依据。团队对研究对象进行了持续前瞻性随访，对基线收集的外周血样本进行DNA检测，经质量控制后，2755例具有合格基因型数据的研究对象被纳入当前研究，随访过程中共发生146例胃癌，用于评估TRS的性能。其中2548例受试者还参加了干预试验，在当前研究中用于探讨TRS对于一级预防措施的效应修饰作用。

三项公共数据资源包括：

第一，基因型-组织表达项目（GTEx），GTEx是当前胃组织基因表达遗传调控研究领域规模最大的开源数据库。本研究使用的基因表达预测模型基于GTEx构建。

第二，日本生物银行（BBJ）。BBJ具有整合临床表型与基因组的超大型数据库。本研究利用BBJ公开的胃癌GWAS汇总统计数据，涵盖7921例胃癌病例和159,201例非癌对照，用于TWAS的验证阶段以验证胃癌易感基因。

第三，英国生物银行（UKB）。基于UKB项目，本研究共纳入406,386名具有合格基因型数据的研究对象，用于研究TRS跨种族应用的性能，截至2023年9月1日，共记录1144例新发胃癌病例。

张鹏：能否请您介绍一下您是如何构建TRS，以及您是如何在不同队列中对其进行验证的？

李文庆教授：首先，获取基于GTEx构建的胃组织基因表达预测模型，并依托参与UGCED项目的研究对象评估模型预测性能。随后，将基因表达预测模型应用于MITS巢式病例对照人群的个体基因型数据，评估遗传预测的基因表达水平与胃癌发生风险的关联，筛选胃癌候选易感基因（显著限设置为FDR-q<0.05）；并将预测模型应用于BBJ胃癌GWAS汇总统计数据，验证候选基因与胃癌风险的关联（P<0.05且关联方向一致则视为成功验证）。进一步，整合两阶段TWAS鉴定的胃癌易感基因中独立基因的遗传预测表达水平构建TRS，并分别依托SIT和UKB进行TRS与胃癌发生风险关联的独立前瞻性验证；此外，利用UGCED人群的RNA测序数据对TRS模型可靠性进行基于实测水平的验证。

结果发现，整合遗传预测基因表达水平的TRS在MITS人群中与胃癌的发生风险呈显著正向关联（TRS每增加单位标准差，HR=1.51，表明胃癌发生风险增加至1.51倍）。在独立验证集SIT及UKB中，这一关联同样显著，与TRS最低五分位数组相比，最高五分位数组在前瞻性随访中胃癌发生风险分别增加至2.38倍和1.23倍，且关联独立于吸烟、饮酒、饮食等生活方式因素。无论是在MITS还是跨种族的UKB人群中，TRS与非贲门及贲门胃癌的关联均有统计学意义。此外，与基于遗传预测基因表达的分析结果一致，基于实测基因表达计算的TRS与胃癌风险之间同样存在显著正向关联，且随胃黏膜病变从轻度到重度演变直至胃癌的进展过程中呈现显著上升趋势。

张鹏：多基因风险评分（PRS）常用于区分高风险人群和预测胃癌风险。请您比较一下TRS与PRS对于胃癌风险的关联性？

李文庆教授：本研究比较了TRS与基于既往最大规模胃癌GWAS构建的PRS模型的性能。分析结果显示，在MITS和SIT中，PRS每增加一个标准差，胃癌的发生风险分别增加了16%（HR=1.16，95% CI：1.09-1.24）和17%（HR=1.17，95% CI：0.99-1.38，趋势检验P=0.06），与之相比，TRS则表现出更显著的关联，其HR值分别达到1.51（95% CI：1.42-1.62）和1.27（95% CI：1.09-1.50）。值得注意的是，在跨种族的英国生物银行（UKB）队列中，TRS仍保持与胃癌风险的显著正相关（HR=1.08，趋势检验P=0.008），而PRS与胃癌风险的关联则无统计学意义，且HR<1（HR=0.96，趋势检验P=0.19）。这一结果表明，尽管PRS用于高发现场人群时能够展示出胃癌风险评估价值，但也凸显了其在跨种族应用中的局限性。相比之下，本研究构建的TRS与胃癌发生风险的关联更为显著，特别是在跨种族的UKB队列中尤为明显，支持其在跨种族应用中的泛化能力。

与PRS相比，TRS的潜在优势主要体现在以下方面：第一，TRS具有更优越的跨种族适用潜力，现有研究证据表明，这一优势可能源于TRS所利用的调控基因表达的表达数量性状位点（eQTL）在不同种族间具有更保守的调控机制，以及在预测模型构建阶段人群构成的多样性，从而提升了评分的泛化性；第二，TRS实现了从SNP水平到基因水平的跨越，这种基于特定组织基因表达的风险评估方式更贴近疾病发病机制，显著提升了结果的生物学可解释性及组织学特异性；第三，在技术层面，相较于百万级规模SNP位点的多重校正导致的统计效力衰减，基于基因水平的分析可大幅降低模型优化的复杂度，显著提高计算效率。

张鹏：您前面提到，幽门螺杆菌是胃癌的一个重要危险因素。请您介绍一下TRS与幽门螺杆菌预防之间的相互作用，以及这一发现对临床上预防胃癌及其进展有何意义？

李文庆教授：研究发现，个体的TRS与幽门螺杆菌感染状态对胃癌发生风险的影响存在显著的交互作用（交互作用P=0.03），体现在高TRS（即最高五分位组）人群中H. pylori感染与胃癌发生风险的关联更为显著，感染阳性者的胃癌发生风险是阴性组的5.76倍，而在低或中等TRS人群则未发现H. pylori感染与胃癌发生风险的关联。本研究还发现，高TRS成功根除H. pylori感染后长期随访期间胃癌发生风险显著降低，而低、中TRS组未见类似的胃癌预防效果（交互作用P=0.05），提示TRS对H. pylori感染及成功根除与胃癌风险之间的关联具有效应修饰作用。

这一发现具有潜在的临床转化价值。虽然国际多项权威共识和指南推荐将H. pylori根除治疗列为胃癌一级预防的重要措施，然而H. pylori根除治疗的获益在不同个体间存在显著异质性。既往对于根除H. pylori感染预防胃癌的探索仍处于“粗放型”阶段，“一刀切”的人群选择模式无法满足精准分级预防和优化资源配置的需求，而由此可能加剧的抗生素耐药问题不容忽视。本研究以TRS为工具，支持H. pylori感染及成功根除与遗传易感性之间的交互作用，为优选潜在一级预防适宜候选人群提供支持。此外，对于二级预防，该评分系统有助于浓缩真正的高危人群，优化内镜筛查资源配置，辅助胃癌早筛。因此，通过聚焦个体的遗传易感性，进一步浓缩高危人群，识别干预高获益人群，开展序贯一级和二级预防策略，有助于实现人群层面预防效果最大化，为指导构建胃癌精准预防策略和促进资源合理配置提供重要证据。

张鹏：请问您的课题组在这一研究领域未来的工作重点和计划是什么？

李文庆教授：近年来，TWAS在肿瘤等复杂疾病研究领域展现出重要的应用价值，其方法学体系正在不断完善和优化。基于TWAS衍生的TRS评分系统，可有效补充传统PRS的预测效能，更可能通过与PRS的联合应用实现疾病风险预测效果的显著提升，为后续研究带来诸多启发。

随着高通量组学测序技术的日益成熟和检测成本的显著降低，在群体水平获取多层面跨组学标记成为可能。本课题组已系统积累了整体层面蛋白质组学、代谢组学、遗传易感性及单细胞转录组学数据资源。基于此，我们拟通过整合基因组学与多维度功能组学数据，系统识别介导“SNP关联位点→复杂疾病”效应的多组学标记，这将有助于深入解析胃癌发生的关键分子事件，为阐明胃癌病因和发病机制提供关键证据。同时，通过整合宏观流行病学和其他暴露信息，开发更广泛适用的胃癌风险评估工具，构建更加系统的风险分层体系，以准确“富集”胃癌高危人群和“浓缩”干预高获益人群，为制定和优化精准胃癌一级及二级预防策略提供科学指导，为降低全球和我国胃癌疾病负担做出我们的贡献。END

推荐阅读

点击阅读原文，查阅论文原文

关注柳叶刀服务号，探索更多科研服务！