大语言模型推进精准肿瘤学的潜力 | eBioMedicine5月编辑精选

识别图中二维码阅读eBioMedicine5月刊

1 

高致病性克雷伯菌主要谱系中毒力质粒编码因子在不同感染部位的致病过程中其必要性各不相同

携带大型毒力质粒是高致病性克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的已知标志之一，该菌即使在健康个体中也能引发严重的转移性感染。大型毒力质粒携带有多种毒力决定因子，如aerobactin、rmpA 和salmochelin，这些因子共同增强了高致病性克雷伯菌的铁获取和免疫逃避能力，从而赋予其极大的生存优势。然而，这些毒力因子在体内不同感染部位致病过程中各自的具体作用和需求尚未被全面研究。在本研究中，作者以具有代表性的高致病性23型序列（ST23）K1菌株SGH10为研究对象，利用不同的小鼠模型，阐明了aerobactin、rmpA和salmochelin在宿主不同感染部位成功定植所起到的具体作用。研究结果表明，rmp基因座是肺部感染和全身性感染中决定细菌毒力的最重要因素。此外， salmochelin在全身性感染中对细菌毒力也有一定贡献，而aerobactin则对维持细菌在肠道稳定定植起到了至关重要的作用。此外，作者还通过生物信息学方法对大量携带KpVP-1的克雷伯菌菌株进行了分析，发现iro和iuc基因座常常共同遗传，尤其是在高致病性菌株中。此研究表明，毒力质粒中iuc-rmp-iro区域的基因已经共同进化，为高致病性克雷伯菌在宿主不同部位的生存提供了重要的适应性优势。深入了解各毒力因子在不同感染部位致病过程中的作用，将有助于指导开发精准靶向该病原体的防控策略。

2 

啮齿动物外侧隔核中一种抑制性GLP-1神经回路调节奖赏处理和酒精摄入

胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂已被认为是治疗酒精使用障碍的潜在手段。先前的研究表明，GLP-1R激动剂可以减少啮齿动物和非人灵长类动物的酒精摄入，并调节与酒精相关的行为。具体而言，GLP-1R激动剂如艾塞那肽（exendin-4）、利拉鲁肽（liraglutide）和司美格鲁肽（semaglutide）等，在动物模型中被发现能够减少酒精摄入、复发性饮酒等行为。临床方面，随机对照试验和病例对照研究等也表明GLP-1R激动剂可能减少人类酒精摄入。多项研究表明，外侧隔核这一脑区中GLP-1R表达水平较高，参与调节与食物、药物和酒精相关的奖赏过程。然而，GLP-1R在外侧隔核中介导的酒精相关反应的具体神经生物学机制及性别差异仍有待进一步阐明。在本研究中，作者发现激活外侧隔核中的GLP-1R能减弱酒精的奖赏效应，降低运动刺激、条件性位置偏好以及伏隔核多巴胺释放。将GLP-1R激动剂艾塞那肽（Exendin-4, Ex4）注射到外侧隔核，会减少实验动物的酒精摄入，但不会影响他们食物或水的摄入。相反，抑制GLP-1R则会增加酒精摄入。此外，外侧隔核中GLP-1R的表达量与雄性大鼠的酒精摄入量相关，但在雌性大鼠中未发现这种相关性，提示长期酒精暴露在性别上存在特异性影响。离体电生理实验显示，GLP-1R激活可通过 (GABA)_A受体抑制外侧隔核内的神经传递。本研究的发现为GLP-1R激活在外侧隔核区域对酒精相关反应的作用机制提供了更深入的见解，并强调了今后需进一步研究不同性别在治疗反应上的潜在差异，以优化治疗效果。

3 

多界肠道微生物群失调与肺动脉高压的发展相关

肠道微生物群失调已被认为与肺动脉高压有关。然而，包括细菌、古菌和真菌在内的多界肠道微生物群在肺动脉高压的发展中的具体作用及其潜在机制目前仍不清楚。在本研究中，肠道微生物群分析显示，原发性肺动脉高压患者与健康对照者相比，细菌、古菌和真菌群落均发生了显著变化。值得注意的是，将原发性肺动脉高压患者或野百合碱诱导的肺动脉高压（MCT-PAH）大鼠的粪菌移植到受体大鼠体内，会诱导受体大鼠出现肺动脉高压表型。相反，将正常大鼠的粪菌移植到MCT-PAH大鼠体内，可显著改善肺动脉高压症状，恢复其肠道细菌、古菌和真菌的组成，并使MCT-PAH大鼠的血浆代谢物谱趋向正常大鼠。与此同时，RNA测序结果显示粪菌移植疗法可以通过减少血管炎症和血管重塑、缓解肺血管收缩，从而减缓肺动脉高压的进展。此外，多界标志物组合在原发性肺动脉高压的诊断准确性上优于单一界标志物组合。此研究结果证实了多界肠道微生物群失调与肺动脉高压之间的相关性，表明粪菌移植在肺动脉高压治疗中具有潜在应用价值。更重要的是，除了肠道细菌外，肠道古菌和真菌同样与肺动脉高压的发病密切相关，突显了它们在肺动脉高压中不可或缺的作用。

4 

LC16m8疫苗的免疫学分析：猴痘疫苗的临床前及早期临床研究进展

LC16m8是一种减毒牛痘病毒株，最初在日本为天花防治而开发，并于2022年被批准用于防治猴痘。既往研究已证实LC16m8在非人灵长类动物中对猴痘具有良好的保护效果，使其成为重要的医疗应对手段之一。然而，这些研究主要关注病毒载量的降低和生存率的提升，对于具体抗原靶点、细胞免疫反应以及对不同猴痘分支（尤其是与疫情相关的Ib分支）的免疫原性等方面的了解仍有限。此外，LC16m8疫苗在小鼠模型中的有效性尚未确定。本研究系统评估了LC16m8疫苗在临床前小鼠模型和近期接种人群中的免疫原性和有效性。通过使用三种具有不同遗传背景的小鼠品系（BALB/c、C57BL/6J和CAST/EiJ），作者考察了抗体和T细胞反应的差异。LC16m8能够诱导针对关键猴痘抗原（如H3、A35和M1）的特异性抗体，并揭示了不同抗原的免疫原性差异，为血清学诊断和疫苗优化提供了新见解。研究结果证实，LC16m8疫苗能够强有力地诱导生发中心B细胞和滤泡辅助性T细胞的产生，突显了该疫苗激发体液免疫和细胞免疫的能力。在人体中，LC16m8能够增强针对多种猴痘分支的抗体反应，且在Ia和Ib两个分支间展现出相似的免疫原性，尽管他们存在A35蛋白单点突变的差异。这些研究结果强调了LC16m8疫苗在应对MPXV遗传多样性方面的广泛保护潜力和重要意义。未来的研究应聚焦于优化疫苗配方，以提升其在不同人群和遗传背景下的免疫原性。此外，结合mRNA或蛋白亚单位疫苗等互补方法，有望进一步提高疫苗的安全性和可扩展性。

5 

大语言模型推进精准肿瘤学的潜力

随着人工智能在医学领域的快速发展，大语言模型逐渐走在了临床研究的前沿。在肿瘤学领域，大语言模型通过挖掘文本或图像输入与期望输出之间的潜在联系，展现出在肿瘤管理方面的巨大潜力。在本综述中，作者简要介绍了大语言模型的发展历程，随后阐述了模型构建策略及其在医学中的普遍作用。此外，文章还详细说明了大语言模型通过解读各种类型的临床数据，在癌症筛查与诊断、转移识别、肿瘤分期、治疗推荐以及文档处理等任务中的作用。最后，作者总结了目前大语言模型面临的障碍，如幻觉、伦理问题、应用受限等，并提出了相应的解决方案，旨在激发利用大语言模型推动精准肿瘤学发展方面的进一步改进和创新。END

Cover image by Miss Desiree TSE with consultation to Dr Chung Hon Yin brian

中文翻译为编辑团队提供，一切内容以英文原文为准。