PREFACE
前言
近年来ADC赛道以惊人的速度膨胀，却也因同质化竞争陷入“靶点内卷”的泥潭。HER2、TROP2、CLDN18.2等热门靶点扎堆开发，导致临床资源争夺白热化，患者招募困难，最终陷入“创新乏力-资本撤退-泡沫破裂”的恶性循环。
在这一背景下，靶点创新则成为了破局关键。
以今年刚结束的2025 AACR来看，作为一项奠定抗肿瘤药物研发基调的重大会议，ADC药物毫无疑问的是热点讨论话题，其中除了CDH17、STEAP1、LRRC15等热门靶点外，那些目前相对冷门、未来有着较高开发及BD潜力的靶点也成为大家关注的焦点。
在这之中，Ly6E（淋巴细胞抗原6家族成员E），一个在实体瘤中高表达、正常组织中低表达的潜在靶点，正以差异化姿态重回聚光灯下
Ly6E的作用机制
Ly6E作为一种GPI（糖基磷脂酰肌醇）锚定细胞表面蛋自，富含脂筏微结构域，通过调节内吞运输和信号传导等膜依赖性过程，广泛参与免疫调节、病毒感染和肿瘤发生等生物学过程。
据研究显示，Ly6E在一些存在高度未满足医疗需求的适应症中过表达，包括非小细胞肺癌（肺腺癌+肺鳞癌）、三阴性乳腺癌、头颈部鳞状细胞癌以及胃肠道癌症，在正常组织中，Ly6E的表达量极少，因此被认为是一个有前景的ADC靶点。
图源：文献[1]
截止目前，Ly6E靶点暂无相关药物上市，主要药物研发也集中在ADC上，且仅有罗氏旗下基因泰克的RG7841以及Zymeworks的ZW327两款管线披露了研发进展。
图源：智慧芽新药数据库
罗氏的“未竟之志”
从研发速度上来看，RG7841曾是进展最快的Ly6E ADC药物，也是唯一上临床的Ly6E ADC。该药物采用传统MMAE（微管抑制剂）作为载荷，尽管临床前数据亮眼，但Ⅰ期试验中疗效未达预期，最终终止开发。
临床前数据显示，RG7841在多种Ly6E表达的胰腺，NSCLC和乳腺癌异种移植模型中显示出强大且选择性的抑制细胞增殖能力，在四个肿瘤模型中，抗LY6E ADC（LY6E组 ）在不同剂量下，大多能显著抑制肿瘤生长，与Vehicle 组和Ctrl 组相比，肿瘤体积增长明显减缓 。
图源：文献[1]
而1期临床研究则显示，共68 例患者接受DLYE5953A治疗，在剂量递增过程中未发现剂量限制性毒性（0.2–2.4 mg/kg；n=20），基于总体安全性和耐受性推荐RG7841的II期剂量（RP2D）为2.4 mg/kg。在这些患者中，确认的客观缓解率（ORR）为12%（8/68），均发生在RP2D 组。其中，MBC患者ORR 为10%（3/29），NSCLC患者为20%（5/25）。疾病稳定（SD）为最佳反应的患者占54%（37/68）。
而对其疗效不佳的原因推测表示：
1、MMAE耐药机制，MMAE依赖微管蛋白抑制诱导细胞凋亡，但实体瘤中普遍存在的凋亡抵抗削弱了其杀伤效果；
2、多药耐药泵（MDR）上调，肿瘤细胞通过上调P-糖蛋白（P-gp）等外排泵主动排出MMAE，降低细胞内药物浓度。
Zymeworks 能否挽救Ly6E
不过RG7841的失败，也恰恰为下一代Ly6E ADC指明了技术升级方向。
ZW327是由Zymeworks开发的新一代Ly6E ADC药物，也是除了罗氏之外的唯一Ly6E ADC管线，基于Zymeworks TOPO1i ADC技术平台，能够解决TOPO1i类ADC容易聚集的问题、具有强旁观者效应，且释放出的有效载荷具有良好的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性，有望大大改善成药性。
从其分子设计上来看，ZW327通过马来酰亚胺锚和甘油甘氨酸苯丙氨酸(GGFG)氨基甲基(AM)的可切割接头将携带Fc沉默突变的人源化lgG1抗体与新型拓扑异构酶1抑制剂喜树碱类药物ZD06519偶联而得，DAR为8。
图源：Zymeworks官网
因此，在ZW327与靶点结合后，通过受体介导的内吞作用进入细胞，释放出具有旁观者活性的ZD06519，诱导Ly6E阳性细胞和通过旁观者效应杀死的Ly6E阴性细胞的死亡。
从Zymeworks在2025 AACR上展现的临床前数据来看，在14 种 CDX/PDX模型中，6 mg/kg ZW327 单剂量诱导 13种模型肿瘤完全缓解，涵盖LY6E 低、中、高表达水平（如TNBC 的HCC1569、NSCLC的 NCI-H2228）。
在NSCLC 和 TNBC模型中，ZW327疗效显著优于DLYE5953A（hu9B12.v12-MMAE），部分模型肿瘤体积缩小超80%。
另外，ZW327在食蟹猴中耐受良好（MTD≥60mg/kg），药代动力学特征支持每3周给药方案。该药物有望为LY6E表达的难治性实体瘤（如TNBC、胰腺癌）提供新治疗选择。
下一步，ZW327若能在临床中复制临床前数据，不仅将重塑Ly6E的靶点价值，更可能为ADC开发提供“技术驱动靶点选择”的新范式。
参考文献
[1]Asundi J, Crocker L, Tremayne J, et al. An Antibody-Drug Conjugate Directed against Lymphocyte Antigen 6 Complex, Locus E (LY6E) Provides Robust Tumor Killing in a Wide Range of Solid Tumor Malignancies. Clin Cancer Res. 2015 Jul 15;21(14):3252-62.
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