“不出海就出局”，在无数的医药活动会议上，这句话已经成为定海神针一般的妙语箴言。
市场的饱和、价格的掣肘，明确昭示我们需要“出海”——走“出”去，寻找蓝“海”，这二者之间是互为倚靠，缺一不可。对于本土制药行业来说，这个新时代正在加速到来。
有很多数据支撑，2023年可以被看作中国创新药企出海“元年”：国产新药License-out（对外授权）的交易数量持续增长，交易规模不断创新新高；另一方面，“自主出海”的案例也不断涌现。
那么，2024年以后会怎样？一个值得注意的趋势是，今年上半年，已有多款国产新药成功闯关欧美市场，获批上市。而欧美之外，新加坡等创新药的价格洼地，亦受到国内行业的不小关注。包括复宏汉霖、复宏汉霖在内的Biotech，已经在此有所布局。
从“孤帆远航”到 “百舸争流”，本土创新药企正以“集团军”的方式昂首挺胸地驶往全球化“深海”。不过，当出海成为一股潮流，并不意味着这是一条必然成功的道路。
简言之，出海亦考验着药企的综合实力与战略选择。
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美国“梦”
出海的地域土壤至关重要重要。在自主出海方面，药企要面临中外不同的新药审批机制，适应不同国家和地区的审评申报机制、审评原则、再评价机制等。
在出海地域上，长期以来，生物医药产业发展较为成熟的欧美市场，是中国创新药企业“出海”的首选。
2021年，美国占了全球创新药市场的一半以上（55%），欧洲5国（英法德意及西班牙）占了近1/6（16%），日韩合计占8%，我国只占3%。进军欧美逐渐成为出海初期的主旋律。
体量也跟药价相关联。美国是药价最贵的国家，据BCG分析，以目前全球最畅销的25个药品为例，如果以美国药价为100%的话，欧洲13国的药价在20%上下，其中药价最贵的德国也只有美国的26%。除阿联酋（为美国的26%）和日本（为美国的22%）外，其他国家的药价都低于美国的1/5，如沙特、阿根廷、巴西和澳大利亚的药价分别只有美国的19%、18%、16%和15%。
我国的药价更低，只相当于美国的1/10、欧洲13国的40%～66%。
以2021年以690.12亿美元收入占据全球第三排名的罗氏为例，在中国收入仅36亿美元，占总体4%。而对于阿斯利康——以60亿美元中国市场总收入（2021年）继续稳坐中国处方药市场第一把交椅——中国市场也仅占其总收入的16%。
换言之，走出去，即是五倍甚至十倍的市场。毕竟，单凭国内市场， 很难支撑一家药企到达千亿市值后的持续成长。
创新药在第一上市国的定价决定了在其他国家的价格，美国不但创新药市场规模大而且药价最高，这就是药企出海首选美国的原因之一。
例如，2023年多款国产创新药在欧美获批上市，定价平均高于国内至少十五倍。其中，百济神州的BTK抑制剂泽布替尼在美国的销售额为2.701亿美元，总销售额中，美国市场占比为85%。
追求高定价市场，并不能简而化之地等同于药企为牟一己私利。
一般来说，研发出一个创新药，需要投入10亿美元，要花至少10年的时间。不但投入大，时间长，而且高风险，在每一个成功的背后，至少有9个失败，而且仅仅计算的是进入临床阶段后的失败。在临床试验之前就已经发生的失败，则不计其数。
药企需要通过一个成功的药物，来平摊失败项目的费用。过低的创新药价格，意味着药物没有明确的商业前景，投资就失去了吸引力，这也让出海美国等高地成为必然趋势。
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梦醒时分
“出海”意味着进入全球竞争，首要问题是技术壁垒。
海外产品竞争肯定不能与国内同日而语，需要具有绝对优势。药物试验数据经FDA等权威机构的严格认证和获批，这是企业“出海”的先决条件。可以说，FDA掌握着美国市场药物上市“生杀大权”。
药物的临床数据，即有效性、安全性、与现有药品相比有无绝对优势等，是FDA在审批时的重要评估点。因此，试图以“价格优势” 的擦边球方式进入美国市场，胜算或许不大。这是由于美国的药品价格体系与药物临床数据，实属两条独立的管理体系。
我国创新药“出海”并非一路坦途，有人成功闯关，亦有人遭遇海外上市失败，甚至遭买方“退货”。
2022年，包括信达生物、和黄医药等在内企业的创新药在海外申请上市时接连遇挫。业内观察人士指出，出海受挫与FDA在2021年提出的Project Optimus计划和Project Diversities指南有很大关系。
前者，要求企业作更多的剂量探索和剂量优化，导致企业需要开展更大规模的试验；Project Diversities指南，则要求药企的临床试验尽可能地纳入更多人种。这些都增加了整个临床研究的时间和经济成本，对于癌症领域的创新药企业和投资人的冲击都很大。
还有更多企业在未进入到海外上市申请前，就遭遇了“退货”。
据不完全统计，被退回的项目中，有诺诚健华已在中国获批并纳入医保的BTK抑制剂奥布替尼，有恒瑞医药本土商业化成功的卡瑞利珠单抗，有艾伯维与加科思合作的在研SHP2抑制剂，有基石药业的PD-1和PD-L1抗体，有凌科药业在研的JAK1抑制剂……
从部分本土药企美国上市申请的遇挫经历来看，对FDA等海外药监部门的法规认知不足，是受阻原因之一，尤其是对国内外审批细节上的差异没有正确的深入理解。
总的来说，美国作为全球最大的药品消费国，具有得天独厚的市场环境优势。一个产品若能通过FDA认证，不仅将迎来后续可观的盈利空间， 也意味着得到了海外其他市场的“绿色通道”（价格和认证速度）。不过，FDA临床试验的难度和高成本也需要认真考虑。
人人垂涎的“香饽饽”并不容易“吃到”。这时，另谋出路也是一种选择。
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拒绝“灯下黑”的亚太
变化之下， 东南亚正在成为越来越多中国药企“出海”安营扎寨的主要选择。
相较于欧美的严苛，东南亚地区于我们近似“同宗同源”的优势逐渐显现，由于人种差异较小，东南亚国家对于中国新药临床数据认可度更高，这也是中国医药“出海”东南亚的优势之一。
此外，东南亚本土创新药、疫苗研发企业较少，能带来较大市场空间。当地企业如果嫁接中国资金和技术，尤其是在生物药领域，会快速带动当地产业发展，具有系统性投资机会。
在产品价格方面，根据IQVIA 2021年第三季度数据，比较93个肿瘤药的平均价格后得知，东南亚肿瘤药平均价格是中国的2.5倍左右。在此价格基础上，具有研发和成本优势的中国创新药以及生物类似药在保持价格优势的同时，也能有利可图。
从市场用药规模来看，IMS中国医院药品采购数据显示，2020年中国医药市场规模成长到1176亿美元，排名世界第二，10年间复合增速达10.2%。考虑到2021年东南亚市场与中国2010年市场用药结构及市场规模都基本一致，东南亚医药市场有可能重复中国市场成长态势，成为世界医药市场增长的新引擎。
创新药企中出海东南亚的先行者复宏汉霖，早在2019年底，便将其斯鲁利单抗（PD-1单抗）在东盟10国的部分适应证及疗法的独家开发和商业化权利授权给KG Bio，该企业由东南亚规模最大的上市医药公司之一Kalbe Farma同韩国生物技术研发公司Genexine合资组建。
通过该次交易，复宏汉霖获得首付款1000万美元，监管里程碑共计不超过2200万美元，销售里程碑共计不超过6.5亿美元。
2021年，信达生物通过与印度尼西亚生物科技公司ETANA授权合作的方式，将贝伐珠单抗出海至印尼。如今，贝伐珠单抗已经成为印尼第一个引进后大规模本土化生产加商业化的抗体药，ETANA已经实现产品的本地化生产，产能和商业化正在爬坡阶段。
“试水者”越来越多，但并非一路坦途。
中国药企在与当地医药企业竞争的同时，还要对进军东南亚市场的跨国药企发起挑战。据统计，全球前10大制药公司中，有4家将亚太区研发中心设置在新加坡。
此外，东南亚国家对药品监管的法律、法规与国内还是存在一定差异，中国企业“走出去”普遍要经历适应的过程。同时，东南亚各国单一市场并不大，还面临着各国市场开拓、政策准入、产品临床试验等一系列复杂关卡。
对于国产创新药企业而言，将药品授权海外开发仅仅是“出海”的第一步，在全球展开多中心临床试验从而在海外实现上市才是“出海”的关键。
具体来看，从临床试验方案设计到执行都会面临挑战，例如在临床方案设计上，各国对标准治疗方案、入组受试者要求等要求不同，因此适应不同地区的要求难度较大。另外，在临床方案执行上，需要有高效的团队配合落地，建立高效团队也并不容易。
总而言之，东南亚是个机遇与挑战并存的出海目的地，国内药企需要在充分了解各国国情、品种需求，以及监管注册法规的基础上，因地制宜选择合适的出海伙伴。

 

— 结语 —
  
如果进一步解释“出海”，可以用“小我、我们、大我”来涵盖。尽管出海的动因、目的地及具体实现方式各有不同，但都是在建立“朋友圈”的过程。
对于中国创新药而言，每一个有相关计划的企业，都在探索更好的方式途径，延长自己的上升曲线。有惊喜亦有风险，重点在于始终在路上。
就像2023年罗振宇的跨年演讲最后曾说的一句话：“我奋斗处，就是故乡。”
参考文献：
[1] 人民资讯《数据眼｜中国创新药加速出海！中国成全球医药研发版图新力量》
 

[2] 证券日报《药企跨境交易笔数 5 年增长 300% 中国创新药国际认可度提升》

[3] 药方舟《从泽布替尼到 Cilta-cel，国产创新药为什么一定要出海》

[4] 八点健闻《中国创新药怎样“出海”？一位海归创业者这样说》

[5] YY 港股圈《2021 财报启示录：百济神州全球化路径，价值几何？》

[6] 人民资讯《打开利润天花板，药企出海寻求突围》

[7] 生物探索《医业观察｜美国 FDA：2021 年至今，拒绝批准的 15 款新药》

[8] 健康第一线《百济恒瑞砸百亿来学 CDE 手把手教 难倒药企的出海第一课》