前言
在癌症免疫治疗领域，传统1型树突状细胞（cDC1s）正从默默无闻的“配角”跃升为决定疗效的核心角色。它们不仅是抗原呈递的“专家”，更是激活抗肿瘤CD8+T细胞的“指挥官”。
细胞毒性T细胞抗肿瘤免疫应答主要取决于cDC1s的交叉呈递抗原的能力。一旦激活并通过CD40-CD40L相互作用感知到辅助T细胞，cDC1就会提供关键的共刺激配体和细胞因子，以建立和维持CD8+T细胞免疫反应，这种同源T细胞活化的调节过程称为交叉启动。
在癌症小鼠模型中，cDC1s的CD8+T细胞交叉启动对于大多数免疫疗法策略的疗效至关重要。研究显示，肿瘤微环境中cDC1的数量与患者生存率、免疫检查点抑制剂（ICI）的响应率显著相关。然而，肿瘤通过多种机制抑制cDC1的功能，导致免疫逃逸。
使用FMS-样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）增加cDC1数量的治疗策略在癌症小鼠模型中显示出有效性，目前正在初步临床试验中进行测试。此外，多种策略也有助于激活cDC1s，迄今为止在癌症治疗已取得了有希望的结果。

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cDC1的生物学

cDC1是一类高度特化的树突状细胞亚群，其核心功能在于通过交叉呈递（cross-presentation）将外源性抗原递送至MHC-I分子，激活CD8+T细胞，直接杀伤肿瘤细胞。其生物学特性包括：
   
  独特的受体系统   
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表面表达CLEC9A、XCR1等受体，特异性识别凋亡细胞或病原体相关分子，高效摄取抗原。

   
  交叉递呈能力  
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通过细胞质和囊泡两条途径将抗原加工并装载至MHC-I，激活CD8+ T细胞，这一过程依赖SEC61、TAP1/2等关键蛋白。 

   
  免疫激活信号   
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分泌IL-12、CXCL9/10等细胞因子，招募T细胞并增强其杀伤功能。 

 

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cDC1介导的交叉递呈

交叉递递是cDC1的核心功能，其机制包括：

   
  细胞质途径   
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抗原经CLEC9A摄取后逃逸至胞质，通过蛋白酶体降解并由TAP转运至内质网，与MHC-I结合。 
   
  囊泡途径  
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抗原在吞噬体中经TLR-MYD88信号激活，通过SNAP23磷酸化促进MHC-I装载抗原肽。 

 

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这一过程不仅激活初始T细胞，还能促进记忆T细胞形成，增强长期免疫监视。临床数据显示，cDC1浸润高的肿瘤对ICI响应率提升2-3倍。

 

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肿瘤微环境中的cDC1
肿瘤微环境（TME）通过多重机制削弱cDC1功能，形成免疫抑制“屏障”： 

 

   
  免疫抑制因子   
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TGF-β、IL-6、VEGF等抑制cDC1的成熟与迁移，促使其分化为耐受性表型。 

   
  代谢压力  
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肿瘤内高乳酸、低氧环境损害cDC1的抗原加工能力。 
   
  基因调控异常   
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如BCL9/BCL9L的高表达通过抑制Wnt/β-catenin信号通路，降低cDC1的抗原呈递效率和肿瘤浸润能力。 

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这些机制导致cDC1数量减少、功能缺陷，最终限制抗肿瘤免疫应答。

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增强cDC1的治疗策略
针对cDC1的干预策略可分为三类：
   
  增加cDC1数量与浸润   
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FLT3L疗法：通过FLT3配体扩增cDC1前体细胞，提升肿瘤内cDC1密度。 

趋化因子调控：使用XCL1或CCL5趋化因子，招募cDC1至肿瘤部位。 

   
  激活cDC1功能  
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激动剂联合治疗：CD40激动剂抗体、TLR3/7/8或STING激动剂可增强cDC1的成熟与抗原呈递能力。 
靶向抑制分子：如复旦大学团队发现，抑制BCL9/BCL9L可恢复cDC1的抗原呈递功能，并增强CD8+ T细胞浸润。 
   
  工程化改造与联合疗法   
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肿瘤细胞重编程：将肿瘤细胞转分化为cDC1样细胞，破坏肿瘤屏障并招募T细胞。瑞典隆德大学团队通过腺病毒递送PU.1、IRF8、BATF3转录因子，成功在小鼠模型中抑制肿瘤生长。 

 

双免疫检查点抑制剂：PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体可协同增强cDC1介导的T细胞活化。 

 

小结
cDC1作为抗肿瘤免疫的“核心枢纽”，其功能调控已成为癌症治疗的新焦点。从揭示其生物学机制到开发靶向策略，科研与临床的融合正推动免疫治疗进入“精准时代”。未来，结合基因编辑、AI辅助设计及个体化疫苗，cDC1的潜力有望进一步释放，为“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”提供全新路径。正如《Nature》综述所言：“激活cDC1，就是激活抗癌免疫的未来”。

参考文献：

Cross-priming in cancer immunology and immunotherapy. Nat Rev Cancer.2025 Jan 29.