BMS 双免疫组合获批肝癌一线疗法，中位OS创新高

作者｜与安

近期，百时美施贵宝（BMS）频频传来喜讯，东西方市场审批接连迎来关键进展。

图1 BMS双免组合疗法

3月31日，其重磅产品Opdivo（纳武利尤单抗）与Yervoy（伊匹木单抗）的双免疫组合疗法，获NMPA批准新适应症，作为一线治疗用于不可切除或晚期肝癌细胞（HCC）成人患者，成为中国首个且唯一获批的肝细胞癌一线双免疫疗法。

仅一周后的4月8日，FDA批准其一线治疗年龄≥12岁儿童和成人不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错位修复蛋白缺失（dMMR）结直肠癌（CRC）患者的适应症，并将Opdivo单药治疗MSI-H/dMMRmCRC从加速批准状态转换为完全批准。4月11日，FDA又批准了其HCC适应症，用于治疗新诊断的不可切除或转移性肝细胞癌患者，前后间隔不过3天。欧盟方面，相关适应症则早在3月初便获批准。至此，该组合疗法已在全球超过50个国家和地区获批共7个瘤种，涵盖黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌、肺癌、胸膜肿瘤和食管癌，可谓进展强势。同时，其作为一线肝癌疗法在多个市场的接连获批，也意味着BMS凭借其两大明星产品的组合疗法正式进军肝癌一线疗法市场，成为继罗氏和阿斯利康后的又一主力选手。

O+Y：

重磅药物的强强联合

Opdivo（常称O药）是BMS的核心资产之一，也是全球首个PD-1抑制剂，自2014年在美获批上市后一直十分畅销。这是一种人源化单克隆抗体（IgG4亚型），通过阻断PD-1/PD-L1通路，解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，从而恢复T细胞的抗肿瘤活性T增强免疫系统对肿瘤的识别与攻击，主要用于多种癌症的治疗，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、肝细胞癌（HCC）、胃癌及尿路上皮癌等，共计涵盖12个瘤种。

同为抗肿瘤药物的Yervoy（常称Y药），则是一款CTLA-4抑制剂，于2011年在美首次获批，同样拿下了“全球首个”的头衔，整体呈现稳步增长。作为一种全人源单克隆抗体（IgG1κ）,Y药则是通过阻断CTLA-4与其配体CD80和CD86的结合来增强T细胞的激活和增值，以强化免疫系统对肿瘤的杀伤作用。单药治疗方面，该药主要用于治疗晚期黑色素瘤或辅助治疗皮肤黑色素瘤。

OY联合的疗效优势在于CTLA-4抗体与PD-1抗体高度协同的作用机制。具体来说，作为CTLA-4抑制剂的Y药主要作用于T细胞启动和活化阶段，可促进T细胞的激活和增值；其独有的免疫调节细胞（Treg）清除功能还可有助于改善肝癌肿瘤微环境的免疫抑制状态，进一步增强免疫抗肿瘤作用；而作为PD-1抑制剂的O药则主要作用于T细胞的效应阶段，帮助激活后的T细胞识别并杀灭肿瘤细胞。

该组合疗法HCC适应症获批，得益于一项全球多中心、Ⅲ期随机对照研究（CheckMate-9DW2）的积极成果。

该研究评估了O药联合Y药与lenvatinib（仑伐替尼，默沙东&卫材产品）或sorafenib（索拉非尼，拜耳产品）对比，在不可切除的肝细胞癌一线治疗患者中的疗效和安全性；其中，85%的对照组患者使用了lenvatinib。研究的主要终点结果显示，O药联合Y药的中位总生存期（OS）达到23.7个月（vs.对照组20.6个月），患者死亡风险显著降低了21%。在次要终点方面，该组合疗法实现了具有显著性和临床意义的改善，客观缓解率（ORR）达到36%，相比对照组（13%），改善近3倍；中位缓解持续时间（DOR）则达到30.4个月，是对照组成果（12.9个月）的2倍以上。

图2 2024年ASCO上公布的CheckMate-9DW2中期结果

市场表现方面，两款药物都是BMS业绩的重要贡献者。2024年，O药和Y药的全球销售额分别达93.04亿美元和25.03亿美，共同占比24％以上。值得注意的是，虽位列全司业绩第二，O药市场表现的增长速度已明早放缓，与上一年相比仅上涨3％，相较过往势头，甚至可以说是原地踏步。更大的问题在于，O药的专利保护即将于2028年到期，余下不过三年时间（Y药则已在几年前失去专利保护）。如此情景下，BMS必须尽快寻求关键突破口。这一产品组合除了是对出色协同机制的巧妙应用外，也是基于如此考量的重要布局，通过双免疫疗法，BMS得以拓宽新市场，同时作为常见手段，有效应对近在咫尺的专利悬崖，以实现强强联合，拉动后续增长。Y药近年的销量增长，正是有力印证之一。

又一布局重心：

前景广阔的肝癌领域

BMS近年主要围绕五大核心领域推进产品和管线布局，即以肿瘤学为重心，综合布局血液学、心血管、神经科学以及免疫学，并在不同领域的投入方向各有侧重。具体来说，在肿瘤/血液学领域，布局方向包括蛋白质降解、细胞治疗、复杂生物制剂和放射性药物等；在心血管领域，布局方向包括血栓、心肌病和心力衰竭等；在神经科学领域，布局方向包括神经精神病学和神经退行性疾病等；在免疫学领域，布局方向包括控制炎症、重置免疫记忆和促进体内平衡等。其研发与投资收购各自与此呼应。

抗肿瘤产品是BMS集中发力的领域，以26条在研管线数量，居业务布局首位。据Global Market Insights预测，至2032年，肝癌全球市场规模将达到50亿美元。其中，HCC属于最常见的原发性肝癌，且预后较差，发病率和死亡率居高不下，主要风险因素包括慢性病毒感染（乙型肝炎或丙型肝炎）、肥胖以及酒精等有害物质。

图3 2021-2032年肝癌药物市场预测（单位：十亿美元）

针对早期或中期阶段患者，主流治疗手段包括手术治疗、局部消融和栓塞动脉定向治疗等，但复发率高；晚期患者则采取全身系统性治疗，主要包括分子靶向治疗和免疫治疗。前者更为常见，以上述试验对照组使用的sorafenib 和lenvatinib 为代表，但传统靶向药物疗效有限，且容易出现耐药情况；后者指以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗药物，又分为ICI单药（PD-1/PD-L1单抗药物）、ICI联合靶向治疗以及ICI联合治疗（双免疗法）。其中，因两种ICI联合可发挥不同机制的协同抗肿瘤作用，双免有望发挥较单药更为出色的疗效，已成为免疫治疗的主流研究方向。

新入局者：

HCC一线双免疗法的第三位top玩家

当前，HCC双免疗法作为一线治疗在全球范围内上市的主要产品是罗氏的Tecentriq+Avastin（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）和阿斯利康的Imfinzi+Imjudo（度伐利尤单抗+替西木单抗），分别于2020年和2022年在美首次获批。

罗氏的Tecentriq+Avastin 是一种PD-1/VEGF组合疗法。其中，Tecentriq是一种PD-L1抑制剂，可与肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上表达的PD-L1配体蛋白结合，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用，从而激活T细胞；而作为抗VEGF单克隆抗体，Avastin能与VEGF蛋白特异性结合，防止其与血管细胞上的受体相互作用，干扰肿瘤血液供应，抑制肿瘤生长，同时调节瘤免疫微环境，增强抗PD-L1抗体的抗瘤效果。目前己被多个国内外临床指南列为晚期HCC一线治疗的优先推荐疗法。

图4 罗氏阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组合疗法

该组合疗法基于一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期临床研究IMbrave150的积极数据获批。该试验按照2：1的比例随机分组，评估Tecentriq联合Avastin与sorafenib对比，在既往未接受过系统性治疗的不可切除HCC患者中的疗效。其主要终点为中位总生存期（OS）和中位无进展生存期（PFS）。数据显示，T+A联合治疗的中位OS为19.2个月（vs.对照组13.4个月），死亡风险降低了42%，其中，中国亚群患者的中位OS达到24.0个月；而中位PFS则为6.8个月（vs.对照组4.3个月），疾病进展或死亡风险降低了46%。此外，T+A联合治疗的客观缓解率（ORR）达27.3%（vs.对照组12.4%），疾病控制率（DCR）为53.8%（vs.对照组52.7%），相较于sorafenib单药治疗，能够更好控制更多患者的疾病进展，且效果更为持久。

而阿斯利康的Imfinzi+Imjudo则和BMS的O+Y一样，是一种PD-1/CTLA-4组合疗法，其中，PD-L1抑制剂Imfinzi，此前已获批非小细胞肺癌、小细胞肺癌、尿路上皮癌及胆道癌等适应症。在2024ASCO的HCC系统治疗指南更新中，该联合疗法与罗氏的T+A一同推荐作为ECOGPS0-1分、Child-PughA级的晚期HCC患者的一线治疗。

图5 阿斯利康度伐利尤单抗+替西木单抗组合疗法

在支持其获批的一项随机、开放标签的全球多中心Ⅲ期临床研究HIMALAYA中，Imfinzi联合Imjudo（称为STRIDE方案）与sorafenib相比，中位OS较高，达16.4个月（vs.对照组13.8个月），可将死亡风险降低24%，且接受患者5年生存率为19.6%（vs.对照组9.4%），但中位PFS并未实现降低。

相较而言，BMS的O药+Y药在研究成果方面的表现更为亮眼。具体来说，支持以上两者HCC一线治疗获批的试验（IMbrave150和HIMALAYA），主要是将自家组合疗法与标准治疗药物sorafenib单药治疗相对比，而O+Y的CheckMate-9DW2试验除了sorafenib外，还一并将后来同样广泛用于晚期HCC治疗的lenvatinib纳入对照，更具挑战性也更加全面地评估了O+Y疗法在当前治疗格局中的疗效和优势，并在此基础上，以23.7个月的中位OS创下了新高，显著高于罗氏（19.2个月）和阿斯利康（16.4个月）产品的对应数据。作为后来者，可谓强势入场。

作为高发恶性肿瘤，HCC患病率高，致死率也高，而在传统靶向药物疗效有限且易耐药的背景下，仍需更多有效疗法。值得高兴的是，随着其治疗市场的不断发展，近年来已涌现出疗效更佳的多种疗法。可以想见的是，O+Y组合疗法的加入不仅丰富了HCC一线治疗的市场竞争格局，还可能凭借其突出的疗效数据吸引更多关注与认可，为晚期HCC患者的疾病控制与治疗带来更加出色的选择和更为确切的希望。

引用

1.https://www.gminsights.com/zh/industry-analysis/liver-cancer-drugs-market

2. 每日经济新闻 百时美施贵宝2024年营收同比增长7％ 预计今年成熟产品收入至少下降18％ 

https://www.mrjjxw.com/articles/2025-02-07/3745179.html

3.公司财报、官网新闻及公开资料