B轮融资1.32亿欧元，这款CNS小分子药如何挺进全球Ⅲ期临床

2025年5月，专注于罕见遗传代谢病的欧洲生物技术公司Azafaros成为行业焦点：公司宣布完成1.32亿欧元B轮融资，由Jeito Capital领投，Forbion Growth联合领投，Seroba、Pictet Group和其他现有投资者参投。此轮融资将主要用于推进其核心候选药物nizubaglustat（AZ-3102）进入全球Ⅲ期临床试验阶段，为LSDs（Lysosomal Storage Disorders，溶酶体贮积症）患者带来治疗曙光。

虽为罕见病，但每2315-7000名新生儿中就有1例LSDs患者^[1]，这些患儿大多在童年期就会出现不可逆的神经损伤。面对这一医学难题，传统疗法为何屡屡碰壁？Azafaros的创新药物又将如何破局？

成立于2018年的Azafaros致力于将基础研究成果转化为临床可及的新疗法，其基础研究成果源于荷兰莱顿大学与阿姆斯特丹大学医学中心在罕见遗传代谢病领域多年的科研积累。

Azafaros总部设于荷兰莱顿，聚焦开发具备CNS（Central Nervous System，中枢神经系统）活性的口服小分子药物，靶向三种具有高度致残性与致死性的LSDs：GM1神经节苷脂病（GM1 gangliosidosis）、GM2神经节苷脂病（GM2 gangliosidosis）和NPC病（Niemann-PickTypeC，尼曼-匹克C型）。

公司名称“Azafaros”蕴含深意：“Aza”代表其候选药物核心结构——氮杂环（azacycle），而“faro”在希腊语中意为“灯塔”，象征着希望与方向。正如Azafaros愿景所表达的那样：希望成为“严重罕见代谢紊乱患者的灯塔”，在黑暗中点亮罕见病治疗新路径，为患者寻找治疗的新可能。

团队方面，Azafaros由一支兼具深厚科研背景与产业化能力的管理队伍组成。现任CEO Carlo Incerti博士拥有超过30年生物医药行业经验，曾在罕见病领域领军企业Genzyme Corporation担任高管，为公司注入全球商业化经验。首席科学家Kyle Landskroner博士是早期药物发现和开发方面经验丰富的专家，为Azafaros带来了丰富的药物开发知识。医疗行业老将护航临床转化，科学家赋能产业，Azafaros在罕见病赛道中开辟出一条临床可行、资本认可、技术独特的路径。

图1：Azafaros现任CEO及首席科学家画像简介

在LSDs治疗领域，血脑屏障长期以来都是一座难以逾越的“堡垒”。以GM1、GM2神经节苷脂病及NPC为例，虽然外周症状可通过ERT（酶替代疗法，Enzyme Replacement Therapy）部分缓解，但由于外源性酶无法穿透血脑屏障，中枢神经系统病变始终难以控制。此外，ERT通常需频繁静脉输注，费用高昂、依从性差，令多数患者望而却步。SRT（底物还原疗法，Substrate Reduction Therapy）虽提供了口服替代路径，但多数药物靶点单一、疗效有限，难以根本改变疾病进程。

在这一背景下，Azafaros开发的nizubaglustat作为一款具备中枢渗透性的小分子药物，开辟了新的治疗思路。它具备“双重机制”：一方面抑制葡萄糖脑苷脂合酶（GCS），另一方面靶向非溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（GBA2），双管齐下调控神经节苷脂（GSLs）代谢，减少病理性脂质在脑组织和外周系统中的堆积。

更重要的是，nizubaglustat为口服制剂，可在居家条件下每日服用，大幅提升依从性，特别适用于需长期照护的儿童患者。

在临床层面，根据Azafaros披露的Ⅱ期RAINBOW研究数据表明，nizubaglustat具有积极的安全性，并且在该研究的参与者中耐受性良好。在监管层面，nizubaglustat已获得FDA和EMA针对GM1、GM2及NPC的孤儿药资格，并获得FDA快速通道认证。

作为一款兼具脑渗透性、口服优势与双靶点机制的候选药物，nizubaglustat有望突破当前治疗瓶颈，开启LSDs治疗的新范式。

围绕其核心候选小分子药物nizubaglustat，Azafaros构建了一条以认知疾病机制为起点、逐步过渡至安全性与疗效验证的“渐进式”临床路径，先后推进PRONTO、Ⅱ期RAINBOW和NAVIGATE三项研究，为神经系统罕见病患儿的治疗奠定坚实的临床基础。

表1：Azafaros开展的三项研究具体信息

● PRONTO：疾病自然史研究，奠定疗效评估基线

作为临床开发的起点，PRONTO研究聚焦晚婴儿期与青少年期发病的GM1和GM2神经节苷脂病患者，系统评估疾病在神经系统中的自然进展过程。

研究纳入年龄在2至20岁之间的遗传确诊患者，采用多维度评估方案：医师使用评定量表进行专业评估；照护者通过问卷提供日常观察，同时借助医疗设备监测，实现全方位数据采集。研究目标是识别可量化的临床终点、理解疾病异质性，并为后续注册试验提供疾病自然史对照依据。该研究于2022年启动，预计将于2025年完成主要随访。

● RAINBOW：Ⅱ期短期研究，初步验证剂量、安全性与药效

紧随其后，Azafaros于2023年开展了RAINBOW研究，该研究为期12周，纳入年龄≥12岁的晚发型患者，采用随机、双盲、安慰剂对照设计，分别接受高低剂量药物治疗。所有受试者随后进入为期52周的开放标签扩展期。研究显示，nizubaglustat可良好穿越血脑屏障，初步展现降低脑脊液糖脂水平的潜力，未见严重不良反应，为剂量选择与长期治疗提供了依据。

图2：RAINBOW研究设计思路

● NAVIGATE：即将开展的Ⅲ期注册研究，验证长期疗效

作为整个开发路径的关键一环，Azafaros将于近期在全球约15个国家设立35个中心，并同步开展研究工作。NAVIGATE是一项针对晚婴儿期与青少年型GM1、GM2和NPC的Ⅲ期双盲随机对照研究，聚焦nizubaglustat在18个月持续治疗后对共济失调及其他神经表现的改善效果，同时将系统评估其药代动力学、药效学、安全性与耐受性。

三项研究虽启动时间不同、作用各异，却形成了从疾病理解到长期疗效评估的临床接力，体现了Azafaros在中枢神经系统罕见病领域由浅入深、风险可控的开发策略。

Azafaros的成长路径，是一条典型的“早研-临床-资本”融合转化范式。

2018年，Azafaros获得一项关键小分子化合物的全球独家开发权——这正是后来成为明星候选药物的nizubaglustat。凭借该分子在LSDs中的广泛潜力，Azafaros吸引了早期风投关注，并迅速完成种子轮融资，正式启动药物开发征程。

2020年，Azafaros获得Forbion领投的2500万欧元A轮融资，加速推进nizubaglustat的临床前开发与初步人体研究。2021年，该药物进入I期临床试验，聚焦剂量耐受性与安全性评估。

2023年，Azafaros正式启动Ⅱ期RAINBOW研究。2024年，该研究数据显示药物具备良好的中枢神经系统穿透性。

2025年5月，Azafaros宣布完成1.32亿欧元B轮融资，该轮融资将直接用于推动Ⅲ期全球注册试验，标志着Azafaros正式迈入后期临床阶段。

从一枚学术化合物出发，Azafaros完成了从早期探索、临床验证到资本放大的“三级跳”。这一进程不仅验证了其技术路径的临床可行性，也将其创新药物进一步推向真正服务患者的落地阶段。

表2：从实验室走向全球临床：Azafaros发展里程碑（信息来源：Azafaros官网）

一方面，Azafaros敏锐抓住大分子药物难以穿透血脑屏障的技术瓶颈，选择口服小分子策略切入CNS罕见病，为患者提供更可及的治疗方案。对中国药企而言，这提示我们在布局新药时，不应盲目“高大全”，而要立足患者真实需求，在靶点可及性与给药便利性之间寻找突破。

另一方面，借助资本与临床的“双轮驱动”，搭建起生态共建的协同效益。Azafaros与莱顿大学不仅是成果对接，更通过共同开发、共享资源，建立起持续迭代的创新机制。同时，在早期即引入国际风险投资与临床专家，使其能高效推进从临床试验到监管沟通的全链条流程。

药物创新的核心不在于“多做什么”，而在于“做对什么”。对中国药企而言，真正的“借鉴”不是复制模式，而是从其选择中看到逻辑，从其成功中提炼路径。

Azafaros的故事，从“昂贵、注射依赖、通路稀缺”向“可口服、跨血脑屏障、普适性更强”演进。在未来，真正能撬动罕见病治疗格局的，或许并非体量庞大、路径保守的巨型平台，而是那些精准切入未被满足需求、又具备跨学科整合能力的“Azafaros式”公司——它们小而锐、深而专，如灯塔般矗立在临床未解的黑暗之地。

参考文献：

[1] Paquet Luzy, Cecile et al. “First-in-human single-dose study of nizubaglustat, a dual inhibitor of ceramide glucosyltransferase and non-lysosomal glucosylceramidase: Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of single ascending and multiple doses in healthy adults.” Molecular genetics and metabolism vol. 141,1 (2024): 108113. doi:10.1016/j.ymgme.2023.108113