Biopharma在押宝什么？

作者｜小麦

近日，全球知名医药数据公司Evaluate Pharma对2025年医药行业发展趋势发表见解，其中包括对一些Biopharma的核心资产进行预测，特别是关注到Biopharma都在押宝什么？（图1）

图1. Biopharma的十大潜在重磅核心资产

从这些管线中，我们可以看出在过去的几年里，生物制药公司已经将大量注意力转移到免疫学上，近期又转向了代谢领域，尤其是司美格鲁肽的爆火引爆了GLP-1类减肥药的研发。

除了司美格鲁肽，诺和诺德、礼来和安进都把宝押在GLP-1类药物上，包括诺和诺德的复方减肥药Cagrisema、礼来的三重激动剂Retatrutide、小分子GLP-1R激动剂Orforglipron以及安进的每月一次给药的MariTide。

Immunovant/Roivant把希望寄托在靶向FcRn（新生儿 Fc 受体）的药物IMVT-1402和Batoclimab，它们是一类新型的免疫调节药物，主要用于治疗 IgG 介导的自身免疫性疾病，IMVT-1402有望成为Best-in-class的靶向FcRn药物。

在Evaluate Pharma所关注到核心管线中，只有一款是用于治疗肿瘤的，即康方生物靶向PD-1xVEGF 双抗药物Ivonescimab。2022年底，康方生物与 Summit Therapeutics就Ivonescimab 的全球开发和商业化达成高达 50 亿美元的合作和许可协议，由此可见Ivonescimab的价值无限。
 

除此之外，还有两款RNA类药物，包括安进的靶向脂蛋白(a)（Lp(a)）的小干扰 RNA（siRNA）药物Olpasiran、Moderna/Merck的一种基于 mRNA 的个性化新抗原疗法mRNA-4157以及一款自免药物即Moonlake的Sonelokimab。

诺和诺德：Cagrisema

诺和诺德在GLP-1类减肥药领域取得巨大成功，其重磅产品司美格鲁肽（Semaglutide）在2024年的总销售额达到了2018.49亿丹麦克朗，约合293亿美元，占据诺和诺德公司2024年总营收的约69.5%。

除此之外，诺和诺德积极布局寻找下一个强力增长点，他们把希望放在了CagriSema身上。

CagriSema是由司美格鲁肽和胰淀素类似物Cagrilintide组成的一种新型复方减肥药，司美格鲁肽能够刺激胰岛素的生成，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，并通过中枢性的食欲抑制来减少进食量，从而降低血糖和减轻体重，胰淀素是一种与饥饿和饱腹感相关的激素，也能参与胰岛素的调节，两种药物通过减少饥饿感、增加饱腹感，来减少食物和热量的摄入，从而降低体重。

此前，CagriSema的一项临床2期结果显示：CagriSema注射液（司美格鲁肽2.4mg和Cagrilintide 2.4mg组成）组患者的HbA1c水平降低了2.18%，体重减轻了15.6%，减重和降糖效果均优于司美格鲁肽2.4mg组或cagrilintide 2.4mg组（图2）。

图2. CagriSema的临床2期结果

自去年年底至今，诺和诺德相继公布了CagriSema的两项3期研究结果，包括REDEFINE 1和REDEFINE 2。

2024年12月，诺和诺德宣布了全球REDEFINE计划的3期试验 REDEFINE 1 的主要结果：安慰剂相比，CagriSema在第68周时的体重减轻具有统计学意义且更好，从而达到了其主要终点。

具体来说，在评估所有受试者都坚持治疗的情况下的治疗效果时，接受 CagriSema 治疗的患者在68周后实现了22.7%的体重减轻，而2.4 mg cagrilintide治疗组减少了11.8%，司美格鲁肽2.4 mg组减少了16.1%，单独使用安慰剂组减少了2.3%。此外，40.4%接受CagriSema治疗的患者在68周后体重减轻了25% 或更多，而 cagrilintide 2.4 mg组为6.0%，司美格鲁肽2.4 mg组为16.2%，安慰剂组为0.9%（图3）[1,2]。

图3. REDEFINE 1试验结果

2025年3月10日，诺和诺德宣布了CagriSema的另一项全球 REDEFINE 计划的3期试验REDEFINE 2的主要结果：在评估治疗效果时，如果所有人都坚持治疗，则接受 CagriSema 治疗的人在68周后实现了15.7%的体重减轻，而安慰剂组为3.1%。68周后体重减轻5%或以上是共同主要终点，89.7%的 CagriSeama患者实现了体重减轻，而安慰剂组为30.3%（图4）。

图4. REDEFINE 2试验结果

然而虽然CagriSema的两项3期试验都取得积极结果，但是都不达预期，这也导致近期诺和诺德股价大跌。

礼来：Retatrutide和Orforglipron

Retatrutide 是礼来开发的一种靶向GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素（GCG）的由39个氨基酸组成的三重受体激动剂，这些受体中的每一种都在调节新陈代谢中起着重要作用，特别关注胰岛素分泌、能量消耗和血糖水平（图5）[3]。

图5. Retatrutide作用机制

Retatrutide 的首次人体试验于2019年在新加坡进行。这项1期概念验证研究涉及47名参与者，每周接受0.1 mg至6 mg的retatruide。

研究结果表明，Retatrutide对食欲调节、食物摄入和代谢标志物有积极的影响，同时该研究还显示了了retatrutide的良好安全性[4]。

Retatrutide 的一项2期研究结果显示：在48周时，retatrutide在1 mg组中使受试者体重下降8.7%，在联合 4 mg 组下降17.1%，8 mg联合组下降22.8%，12 mg组下降24.2%，而安慰剂组下降2.1%（图6）[5]。

图6. Retatrutide 的2期研究结果

目前Retatrutide正在开展多项TRIUMPH 3期临床试验，旨在评估Retatrutide在肥胖或超重患者中的安全性和有效性，包括TRIUMPH 1-4等（图7）[6]。

图7. Retatrutide的临床试验

除此之外，Retatrutide还在开展TRANSCEND系列3期试验，预计明年至后年完成（图8）。

图8. Retatrutide的临床试验

Orforglipron是由Chugai开发的一种可口服的小分子GLP-1R激动剂, 每日服用一次，主要用于治疗肥胖症和2型糖尿病。2018年9月，礼来与中外制药达成许可协议，以5000万美元首付款获得该产品的全球开发权和商业化权。

临床前研究表明，Orforglipron降糖效果与艾塞那肽相当。在食蟹猴中进行的药代动力学实验结果显示，Orforglipron的半衰期为3.4~4.6h，生物利用度达到21~28%（图9）。

图9. Orforglipron的结构与活性

Orforglipron目前正在临床上开展多项试验，包括针对肥胖症的3期ATTAIN-1和ATTAIN-2试验、针对2型糖尿病患者的3期临床试验以及针对阻塞性睡眠呼吸暂停的3期临床试验等（图10和图11）。

图10. Orforglipron的临床试验

图11. Orforglipron的临床试验

此前针对肥胖症的2期临床研究显示，接受高剂量Orforglipron治疗的肥胖或超重成人在36周后平均体重减轻了14.7%。

针对2型糖尿病患者2期临床试验结果显示，经过26周的治疗后，45mg 剂量组患者的糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达到2.1%，体重平均下降 10.1kg。

礼来计划在2025年在美国、欧盟、日本递交 Orforglipron 的上市申请。如果一切顺利，Orforglipron最快有望在2026年获批上市。

安进：MariTide

MariTide是由安进（Amgen）开发的一种新型双特异性分子药物，属于抗体-多肽偶联物（Peptibody）。与其它GLP-1类激动剂不同，它是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）拮抗剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（图12）。

与传统的GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）和GIPR激动剂（如替尔泊肽）不同，MariTide是首个将GLP-1激动剂与GIPR拮抗剂结合的药物。GLP-1 受体激动剂能够刺激胰岛素分泌，抑制食欲；而 GIPR 拮抗剂则通过抑制 GIP 的作用，减少胰岛素分泌，从而降低食欲和体重。

图12. MariTide作用机制

2024年11月26日，安进公司宣布了一项双盲、剂量探索的2期研究 MariTide的52周阳性数据：在没有2型糖尿病的肥胖或超重患者中，MariTide 在第52周时平均体重减轻了高达~20%，没有体重减轻平台期，这表明52周后体重可能会进一步减轻（图13）[7]。

该研究还显示，肥胖或超重患者以及 2 型糖尿病患者通常在 GLP-1 疗法中减轻的体重较少。平均体重减轻高达~17%，也没有体重减轻平台期，并在第52.1周将平均血红蛋白A1C（HbA1c）降低高达2.2%，总之，在两个研究人群中，均未观察到体重减轻平台期，再次表明52周后体重进一步减轻的可能性。

图13. MariTide基本信息

Immunovant/Roivant：IMVT-1402和Batoclimab

IMVT-1402是一种由Immunovant公司开发的潜在“best-in-class”新生儿 Fc受体（FcRn）靶向抗体，主要用于治疗IgG介导的自身免疫性疾病（图14）[8-11]。

图14. IMVT-1402基本信息

FcRn是一种免疫球蛋白G（IgG）和白蛋白的特异性受体，由MHC I类相关分子和β2微球蛋白组成。它通过酸碱度依赖的方式与IgG和白蛋白结合，使它们免于被溶酶体降解，从而延长其在血浆中的半衰期。此外，FcRn还具有实现IgG和白蛋白的跨膜转运及促进抗原提呈的作用（图15）。

图15. FcRn作用

FcRn与多种IgG介导的自身免疫性疾病密切相关，包括重症肌无力（MG）、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、甲状腺眼病（TED）、免疫性血小板减少症（ITP）以及格雷夫斯病（Graves’ Disease）等（图16）。 

图16. FcRn与多种IgG介导的自身免疫性疾病密切相关

在1期临床试验中，IMVT-1402表现出剂量依赖性地显著降低IgG水平。在300mg多剂量组中，经过4周的皮下注射，平均IgG降低63%；在600mg 多剂量组中，经过4次皮下注射，平均IgG降低74%（图17）。

图17. IMVT-1402的1期试验结果

IMVT-1402在格雷夫斯病中显示出“Best and First-in-class”特征。与 Batoclimab对比，IMVT-1402的IgG降低效果与Batoclimab类似，Batoclimab在高剂量（680 mg）下可使 IgG 降低 76%（图18）。

图18. IMVT-1402在格雷夫斯病中显示出“Best and First-in-class”特征

目前IMVT-1402正处于临床2期，正在开展针对类风湿关节炎和格雷夫斯病的临床试验，同时准备开展IMVT-1402在重症肌无力（MG）和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）等4至5种适应症的临床项目，并计划在次年拓展至10种适应症（图19）。

图19. IMVT-1402的临床试验计划

Batoclimab（RVT-1401/HL161）是由Immunovant开发的一款早于IMVT-1402的靶向FcRn的一种全人源IgG1单克隆抗体，通过阻断FcRn与IgG的结合来降低致病性IgG水平。

近期，Immunovant公布了Batoclimab治疗MG的3期研究的顶线结果，以及CIDP的2b期研究的第1期初步结果。

Batoclimab治疗MG的3期研究结果显示：Batoclimab组在12周时达到了AChR人群中MG-ADL相对于基线变化的主要终点，其中高剂量组提高了5.6分（平均IgG减少74%），低剂量组提高了4.7分（平均 IgG 减少 64%）（图20）。

图20. Batoclimab治疗MG的3期研究结果

Batoclimab治疗CIDP的2b期研究的第1期初步结果：Batoclimab组调整后的 INCAT 残疾评分平均改善1.8，IgG 降低超过70%的患者反应率为 84%（图21）。

图21. Batoclimab治疗CIDP的2b期研究的第1期初步结果

在这两项 batoclimab 研究中，IgG 减少的程度更深与一系列评估和时间点的更好临床结果相关。

Moonlake Immunotherapeutics：Sonelokimab

Sonelokimab（SLK，M1095）是由MoonLake Immunotherapeutics研发的一种~40 kDa人源化纳米抗体，由三个VHH结构域组成，这些结构域通过灵活的甘氨酸-丝氨酸间隔区共价连接。

Sonelokimab 的两个结构域，以高亲和力选择性结合IL-17A和IL-17F，从而抑制 IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚体，从而抑制炎症。第三个中心结构域与人白蛋白结合，促进sonelokimab在炎性水肿部位的进一步富集（图22）[12]。

图22. Sonelokimab作用机制

Sonelokimab正在评估化脓性汗腺炎（HS）和银屑病关节炎（PsA）这两个主要适应症，同时，MoonLake也在寻求皮肤病学和风湿病学的其他适应症（图23）。

今年1月8日，MoonLake宣布，已在青少年化脓性汗腺炎 （HS）、掌跖脓疱病 （PPP） 和中轴型脊柱关节炎 （axSpA） 患者三个新适应症的三项新试验中筛选了患者，以评估 sonelokimab，一种旨在治疗炎症性疾病的研究性纳米抗体®。这将使 MoonLake 主导的临床试验数量增加到 10 项，并与自 2021 年公司成立以来招募 3,000 多名患者参加 sonelokimab 临床试验的计划保持一致。

图23. Sonelokimab临床试验

2023 年 6 月，sonelokimab 的2期MIRA 试验 （NCT05322473） 在 12 周时的顶线结果显示，该试验达到了其主要终点，即化脓性汗腺炎临床反应 （HiSCR）75，与其他临床试验中使用的 HiSCR50 指标相比，该指标的临床反应指标更高，树立了一个里程碑（图24）。

图24. Sonelokimab的MIRA试验结果

2023年10月，MIRA 试验在24周时的完整数据集显示，sonelokimab 维持治疗进一步改善了HiSCR75反应率和其他高阈值临床和患者相关结局（图25）。sonelokimab 在 MIRA 试验中的安全性特征与之前的试验一致，未检测到新的安全性信号。

图25. Sonelokimab的MIRA 试验24周时的完整数据

2024年2月，MoonLake宣布FDA和EMA对sonelokimab治疗化脓性汗腺炎（HS）的3期试验的监管路径给予积极反馈，基于此，MoonLake开展了3期VELA-1 和 VELA-2临床试验。

对于 PsA，继2024年3月宣布全球2期ARGO试验（M1095-PSA-201） 的完整数据集后，sonelokimab正在3期试验 IZAR-1和IZAR-2中评估在24周内对活动性PsA患者的疗效和安全性（图26）。

图26. Sonelokimab的 3期试验 IZAR方案

Sonelokimab的ARGO试验结果显示在所有关键结局中均观察到显著改善，包括约60%的sonelokimab治疗患者在第24周达到美国风湿病学会（ACR）50 缓解和最小疾病活动度（MDA）（图27）。注：ACR 50 是美国风湿病学会（ACR）制定的用于评估类风湿关节炎（RA）患者治疗反应的标准之一。它表示患者在治疗后，疾病活动度相比基线改善了 50% 或以上。

图27. Sonelokimab的ARGO试验结果

这是继 2023 年 11 月的积极顶线结果之后，该试验达到了主要终点，与安慰剂组相比，接受 sonelokimab 60mg 或 120mg（诱导）治疗的患者在第 12 周达到 ACR50 反应的比例具有统计学意义。试验中的所有关键次要终点均达到 60 mg和 120 mg诱导剂量[13]。

今年Evaluate Pharma对Biopharma的未来潜力管线进行了预测，其中大部分药物都是治疗代谢疾病的，主要是GLP-1类药物，有三款免疫药物，即IMVT-1402、Batoclimab和Sonelokimab，另有两款RNA类药物，包括Olpasiran和 mRNA-4157以及一款肿瘤药物Ivonescimab。一款药物的成功不仅使患者受益，也能使企业得到丰厚的回报。