ATS 2025 | 余莉教授专访：中国中度至重度哮喘患者的疾病负担和治疗模式：真实世界、多中心研究的基线分析

在PRESENT研究中，我们主要纳入了全球哮喘倡议（GINA）指南中定义为Step 3到Step 5的哮喘患者，并将他们分为重症和非重症两组。其中，重症哮喘患者是指那些即使使用中高剂量吸入性糖皮质激素联合长效β2-激动剂（ICS/LABA）治疗后，病情仍未得到有效控制，或者需要依赖高剂量ICS/LABA才能维持控制但无法减量的患者。

在过去，对于这类重症哮喘患者，由于缺乏更精准的治疗手段，临床通常会采取增加药物剂量或联合使用三联疗法（如ICS/LABA+LAMA），甚至在必要时使用口服糖皮质激素（OCS）。然而，长期使用OCS可能会带来较多的全身性不良反应，因此这种方法并非理想选择。在我们的研究中也发现，有很大一部分重症哮喘患者仍然处于未控制状态，这表明目前的治疗策略仍存在未满足的临床需求。

随着科学技术的发展，精准化治疗逐渐成为哮喘管理的重要方向。为了实现精准治疗，我们需要对患者的哮喘表型进行进一步区分。其中，嗜酸粒细胞性哮喘在重症或未控制哮喘患者中占了较大比例。因此，通过检测外周血嗜酸粒细胞水平或局部诱导痰中的炎症细胞类型，可以有效鉴别出嗜酸粒细胞性哮喘与其他非嗜酸粒细胞性哮喘。

这种表型区分对临床治疗策略的选择具有重要意义。例如，对于嗜酸粒细胞性哮喘患者，生物制剂（如抗IL-5、抗IL-4/IL-13等）可能是一个更为有效的治疗选择；而对于非嗜酸粒细胞性哮喘患者，则需要考虑其他潜在机制（如气道上皮损伤、神经源性炎症等），并制定相应的个性化治疗方案。通过这种方式，我们可以更好地满足重症哮喘患者的治疗需求，同时减少不必要的药物副作用。

确实，在我们的研究中发现，纳入的哮喘患者外周血嗜酸粒细胞水平较高。然而，与以往关于未控制或重度哮喘的研究相比，嗜酸粒细胞升高的比例相对较低。我们认为，这与现实生活中嗜酸粒细胞检测率过低密切相关。因为在未进行检测的情况下，自然无法发现嗜酸粒细胞升高的问题。在我们的研究中，过去一年内有30%的患者完全没有进行嗜酸粒细胞检测，这显然会导致问题被忽视，从而错失优化治疗的机会。这也是为什么我们在真实世界研究中观察到的比例偏低，而前瞻性研究中则不同——因为前瞻性研究通常要求必须进行相关检测，而在真实世界中，是否检测往往取决于医生和患者的主观判断。

那么，为什么在现实世界中检测率会偏低呢？我们对此进行了分析，主要有以下几点原因：

1、认知不足：无论是医务人员还是患者，对嗜酸粒细胞检测的重要性认识不足。很多人认为，如果没有感染或其他发烧等问题，就没有必要进行血常规检查。但实际上，血常规不仅包括白细胞总数和中性粒细胞等感染相关指标，嗜酸粒细胞也是一个非常重要的关注点，尤其是在哮喘管理中。

2、检测的侵入性：抽血作为一种有创操作，可能会让部分患者感到抗拒。有些患者甚至认为，“即使检测了，我的病情也不会因此好转。”这种观点显然是错误的。通过检测嗜酸粒细胞水平，我们可以更精准地对哮喘进行分型，从而为个性化治疗提供依据，这对改善患者预后非常重要。

此外，除了嗜酸粒细胞检测，未来我们还需要更加关注其他炎症相关的生物标志物，例如IgE、FeNO（呼出气一氧化氮）以及诱导痰检测等。这些指标对于进一步明确哮喘的炎症类型和制定精准治疗策略至关重要。

因此，在未来的工作中，我们需要加强医务人员和患者的教育，提高对这些检测手段重要性的认识。同时，应努力规范和推广这些检测方法，以帮助更多哮喘患者实现个性化治疗，从而改善疾病控制效果和生活质量。

在我们的研究中，我们发现了一个令人震惊的现象：即使接受中高剂量ICS/LABA治疗，仍有超过50%的哮喘患者未得到有效控制。这一结果与我们在门诊中的直观感受有所不同。通过深入分析，我们发现这种现象的主要原因可能涉及以下几个方面：

1. 患者的认知问题

在临床实践中，我们经常遇到一些患者对自己的哮喘控制情况缺乏正确认识。例如，当问及哮喘控制如何时，许多患者会回答“很好，没什么不舒服”。但当我们进一步追问时，却发现他们本月可能使用过支气管扩张剂、经历过喘息症状，甚至使用过治疗急性加重的药物。然而，这些患者仍然认为自己“控制得很好”，因为他们没有到急诊室输液或抢救。这反映出患者对哮喘控制标准的认知不足，以及对自身病情的关注度较低。

2. 医务人员的认知偏差

除了患者的问题，医务人员在疾病管理和诊断上也可能存在一定的偏差。例如，在门诊中，部分医生可能未能严格按照GINA指南的标准评估患者的哮喘控制情况，包括日间和夜间的症状频率、活动受限程度以及急救药物的使用情况等。这种偏差可能导致部分未控制的患者被忽视，从而延误了调整治疗方案的时机。

3. 哮喘控制评估不足

哮喘控制不仅仅是避免急性发作，还包括减少日间和夜间的症状、提高生活质量以及降低未来风险。如果仅以是否需要急诊作为判断标准，可能会低估未控制哮喘的比例。因此，未来的重点在于加强对医务人员的培训，同时通过宣教让患者了解哮喘控制的重要性，并认识到自己的病情属于未控制状态，进而主动寻求专科医生的帮助。

对于这部分未控制的患者，是否需要更早引入三联疗法或生物靶向治疗？答案是肯定的，但具体选择需要基于患者的表型和炎症特征进行精准化调整。如果患者的哮喘控制不佳，且主要表现为气流受限为主（如FEV1下降明显），可以考虑更早引入三联疗法。三联疗法在改善症状、减少急性加重方面具有显著优势，尤其适用于那些对ICS/LABA反应不佳的患者。

对于嗜酸粒细胞性哮喘或其他特定表型的患者，生物靶向治疗可能是更好的选择。例如：如果患者外周血嗜酸粒细胞水平较高（≥300个/μL），或对口服糖皮质激素反应良好，可以选择抗IL-5或抗IL-4/IL-13类生物制剂。如果FeNO水平升高，提示Th2型炎症占主导，则同样适合生物靶向治疗。对于非嗜酸粒细胞性哮喘或其他特殊表型，可能需要探索其他机制相关的治疗策略。

随着对疾病控制要求的不断提高，针对不同哮喘表型的精准化治疗显得尤为重要。目前，我们已经有一些针对Th2型炎症的生物制剂，例如：针对IgE的单克隆抗体；针对嗜酸粒细胞相关的IL-5及其受体的抗体；针对IL-4和IL-13通路的抗体；针对TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）的抗体。

然而，目前常用的生物标志物（如嗜酸粒细胞、IgE等）可能仍不足以完全指导治疗选择。因此，我们需要进一步探索更精准的生物标志物，以明确哪些患者更适合使用特定的药物，并评估其疗效。这将是未来研究的一个重要方向。

在临床实践中，部分患者的炎症特征并非单一，可能存在多种生物标志物同时升高的情况。例如，某些患者可能同时表现出嗜酸粒细胞升高和FeNO水平增加。在这种情况下，是否需要联合使用不同的生物制剂？这种联合治疗是否会带来更好的疗效？这些都是值得深入研究的问题。此外，未来是否可以开发一种能够同时针对多个靶点的药物？这将为复杂表型的哮喘患者提供更高效的治疗选择。

当前的生物靶向治疗主要集中在Th2型炎症（如嗜酸粒细胞性哮喘）。然而，仍有相当一部分中重度哮喘患者属于非Th2型炎症，例如中性粒细胞性哮喘或其他混合型炎症。对于这部分患者，现有的治疗选择相对有限。因此，未来的研究需要关注以下方向：针对上皮损伤相关机制（如TSLP）的进一步探索；开发针对中性粒细胞性炎症或其他非Th2型炎症的新型生物靶向药物；寻找适合这些亚组患者的生物标志物，以实现更精准的治疗分层。