近日,人工智能领域的顶级学术会议ICML 2025公布本届论文审稿结果。


由“AI蛋白质折叠奠基人许锦波教授创立的AI蛋白质设计领军企业分子之心(MoleculeMind)与香港理工大学联合研究成果“针对特定底物的检索增强零样本酶生成”被大会收录。


该研究首创性地实现了针对自然界从未见过的分子或生物反应按需生成专属催化物,并在催化效率、稳定性等关键指标上优于天然酶和传统方法设计的酶,对于生物医药、生物制造等产业发展具有重要价值。


按需造酶,打破万亿生物经济发展瓶颈


酶作为自然界高效且环保的“分子机器”,是驱动现代生物医药、绿色化工、环保降解、绿色农业等万亿级生物经济发展的核心引擎。


然而,经过数亿年自然进化而来的天然酶仅适用于自然界已知的反应,新型塑料、特定药物中间体、难降解污染物等层出不穷的人造化学分子,已远超其能力极限。


酶的局限性成为了生物制造领域亟需打破的瓶颈。麦肯锡调研数据显示,“缺乏理想生物催化剂”是生物产业规模化生产的主要障碍,仅制药、化工、农业领域因酶限制导致的年产能损失就已超过千亿美元。


传统的酶发现与优化方法,如定向进化或理性设计,耗时数月、成本高昂,且强依赖于专家经验,成功率不足1%,面对全新底物时更是近乎“束手无策”,无法满足产业的需求。


近年来兴起的AI蛋白质设计为酶精准生成带来了曙光。AI方法可以通过学习大量已知酶的结构-功能关系来直接生成新的催化剂,这使得从头设计具有特定催化功能的酶成为可能。


但由于AI的训练高度依赖于已知的酶-底物配对数据,面对全新的人造分子时,AI模型常常会因缺乏训练数据而陷入“盲区”。


“但是,真正的产业痛点,不仅仅是优化已知酶,更是‘从无到有’地创造出理想的新酶。”分子之心创始人许锦波教授指出。分子之心在AI酶优化设计上进行了多年研究,在新酶设计上已取得重要进展。


AI零样本酶设计:从自然进化到全新创造


针对新酶生成的核心难题,即在没有直接催化数据的条件下生成酶,分子之心联合香港理工大学,巧妙融合生物信息大数据检索与生成式AI,创新性地提出一种全新的AI酶设计方法“SENZ”。相关论文已被人工智能顶会ICML收录。


SENZ摈弃当前主流的基于蛋白质相似性生成方法,创新性地基于底物结构相似性检索、创造功能相关的酶,打通了从“未知底物”直达“超级酶”的设计通道。


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该方法引导AI从“相似分子”的催化密码中解构核心规律,再重组为征服全新目标底物“分子钥匙”,具备重创新机制:基于全球庞大的酶数据库,锁定那些虽无法直接催化目标分子、但底物在结构上与目标分子高度相似的已知酶,为酶设计提供“结构蓝图”;然后,在一个独创的酶-底物分类器的精准指导下,总结出生物反应的底层规律,构建“生物反应图谱”;最后,借助生成式AI设计出能够高效、精准地催化目标底物的全新酶蛋白。


研究团队用SENZ设计了一个自然界不存在的污染物克星,以验证SENZ的先进性。甲基膦酸盐是一种难以降解的环境污染物,至今未发现有效的降解手段和高效的天然降解酶。团队将SENZ的设计结果与基于Transfomer和蛋白质语言模型的无条件生成方法、结构生成方法多种主流酶设计方法进行了对比,数据显示,SENZ生成的酶显著优于基线和天然酶。


“这证明SENZ不仅能模仿自然,更能设计自然没有进化出的解决方案。”香港理工合作团队表示,SENZ的成功相当于为每个化学分子都配备了一把专属的钥匙,生物制造从此有望摆脱对自然进化的依赖。


医药领域,可为复杂、难合成药物分子快速设计高效的酶催化路径,大幅降低生产成本,加速新药上市;在环保领域,可量身定制可高效降解塑料等顽固污染物的“超级酶”,为环境治理提供生物利器。在生物制造领域,可赋能生物基材料、精细化学品、食品添加剂等的绿色、高效生产。


SENZ只是分子之心设计“生物钥匙”之一。目前,分子之心已经研发了十多种兼具首创性和产业价值的AI蛋白质设计新方法,包括全球首个多模态AI蛋白质基础大模型NewOrigin,和业界首个功能完善的一站式AI蛋白质预测、优化、设计技术平台MoleculeOS等。


依托这些前沿技术,分子之心已与凯赛生物等十余家生物制造、生物医药领域的头部企业深度合作,开发产业亟需的“超级蛋白”。比如,在生物制造领域,分子之心与凯赛联合优化了一个关键酶蛋白,相对于野生菌,AI设计的一个蛋白结构使菌种产率提高了5倍,有望进一步为产品的商业收益带来提升。


药物研发领域,分子之心与药企联合攻关,用AI解决蛋白疫苗稳定性难题。AI仅用三天就设计出数十个理想的候选蛋白,并表现出更高的中和抗体滴度和更强的细胞免疫力,且突破了相关疫苗稳定性专利。


“未来三年,我们将把‘按需设计’能力扩展至抗体、疫苗、工业酶全领域。”许锦波透露,分子之心将持续锻造设计生物分子的AI新引擎,为应对健康、环境与可持续发展的重大挑战提供全新的“生物解决方案”。


—The End—

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